Właściwości farmakokinetyczne
Paliperidone Teva 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne Paliperidone Teva

Paliperidone Teva zawiera palmitynian paliperydonu – ester palmitynowy będący prolekiem paliperydonu, który po wstrzyknięciu domięśniowym ulega powolnemu rozpuszczeniu, a następnie hydrolizie do aktywnej formy leku. Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje specyficzne cechy związane z mechanizmem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji leczniczej w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym palmitynianu paliperydonu, stężenie substancji czynnej w osoczu stopniowo wzrasta, osiągając maksymalną wartość przy medianie czasu Tₘₐₓ wynoszącej 13 dni. Proces uwalniania substancji czynnej rozpoczyna się już pierwszego dnia po podaniu i utrzymuje się przez co najmniej 4 miesiące, co zapewnia długotrwałe działanie terapeutyczne.²

Istotne różnice w farmakokinetyce obserwuje się w zależności od miejsca wstrzyknięcia. Podanie leku do mięśnia naramiennego skutkuje około 28% wyższym stężeniem maksymalnym (Cₘₐₓ) w porównaniu do iniekcji w mięsień pośladkowy. Z tego powodu początkowy schemat dawkowania obejmuje dwa wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego (150 mg w 1. dniu i 100 mg w 8. dniu), co umożliwia szybkie osiągnięcie stężeń terapeutycznych.³

Ekspozycja na paliperydon po podaniu leku w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu jest proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg, natomiast dla dawek powyżej 50 mg wartość Cₘₐₓ jest mniejsza niż proporcjonalna do dawki. Stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego w stanie stacjonarnym dla dawki 100 mg wynosi średnio 1,8 po iniekcji do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego.⁴

Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu domięśniowym w dawkach 25-150 mg waha się od 25 do 49 dni. Biodostępność po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu jest całkowita i wynosi 100%.⁵

Po podaniu palmitynianu paliperydonu dochodzi do przemian wzajemnych pomiędzy enancjomerami (+) i (-), osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu z białkami osocza wynosi 74%.⁶

Metabolizm i eliminacja

Paliperydon nie podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie paliperydonu wykazały, że po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Łącznie około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale.⁷

Zidentyfikowano cztery szlaki metaboliczne paliperydonu in vivo, z których żaden nie odpowiada za metabolizm więcej niż 6,5% dawki:

• dealkilacja
• hydroksylacja
• odwodornienie
• odłączenie benzizoksazolu

⁸

Mimo że badania in vitro wskazywały na możliwy udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, badania in vivo nie dostarczyły dowodów na ich istotną rolę w tym procesie. Analizy farmakokinetyczne w populacji nie wykazały również znaczących klinicznie różnic w klirensie paliperydonu pomiędzy osobami szybko i wolno metabolizującymi substraty CYP2D6.⁹

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Dodatkowo wykazano, że paliperydon jest substratem P-glikoproteiny (P-gp) i w dużych stężeniach może nieznacznie hamować jej działanie, jednak znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje nieznane z powodu braku odpowiednich badań in vivo.¹⁰

Porównanie iniekcji długodziałającej palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu

Paliperidone Teva został opracowany w sposób umożliwiający dostarczanie paliperydonu przez okres miesiąca, podczas gdy postać doustna o przedłużonym uwalnianiu wymaga codziennego podawania. Początkowy schemat dawkowania iniekcji (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. i 8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stężeń w stanie stacjonarnym bez konieczności dodatkowego stosowania leku doustnie.¹¹

Całkowite początkowe stężenia paliperydonu po zastosowaniu iniekcji długodziałającej mieszczą się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania umożliwia utrzymanie ekspozycji odpowiadającej dawce doustnej 6-12 mg, nawet w dniach poprzedzających kolejne wstrzyknięcia (8. i 36. dzień).¹²

Ze względu na różnice między średnimi profilami farmakokinetycznymi paliperydonu w postaci iniekcji długodziałającej i postaci doustnej o przedłużonym uwalnianiu, należy zachować ostrożność przy bezpośrednim porównywaniu ich właściwości farmakokinetycznych.¹³

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie, co ma istotne implikacje kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu. Badania przeprowadzone u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według skali Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, wykazały, że stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były porównywalne ze stężeniami u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Nie jest zatem wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak zauważyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania paliperydonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Eliminacja paliperydonu jest silnie uzależniona od czynności nerek. Badania z zastosowaniem pojedynczej dawki doustnej paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z różnym stopniem wydolności nerek wykazały, że eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz ze spadkiem szacunkowego klirensu kreatyniny.¹⁶

Całkowity klirens paliperydonu ulegał zmniejszeniu o:

• 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min)
• 64% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min)
• 71% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min)

<sup data-drug="Paliperidone Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do 17

Powyższe zmiany klirensu odpowiadają odpowiednio 1,5; 2,6 i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji (AUCinf) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano paliperydon, oraz przeprowadzonych symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Wpływ czynników demograficznych i innych

Wiek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała różnic w farmakokinetyce paliperydonu związanych z wiekiem pacjentów.¹⁹

Wskaźnik masy ciała (BMI)/masa ciała

Badania farmakokinetyczne palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe (o 10-20%) stężenia paliperydonu w osoczu u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu z pacjentami o prawidłowej masie ciała.²⁰

Rasa

Analiza farmakokinetyczna w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnych od rasy różnic w farmakokinetyce paliperydonu.²¹

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce paliperydonu pomiędzy mężczyznami i kobietami.²²

Palenie tytoniu

Na podstawie badań in vitro z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych wykazano, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2, a zatem palenie tytoniu nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu.²³

Chociaż nie badano bezpośrednio wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, analiza farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z badań doustnego paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazała nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Różnica ta ma jednak niewielkie znaczenie kliniczne.²⁴