Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Paliperidone Teva przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Przeprowadzone badania obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego palmitynianu paliperydonu i paliperydonu.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności przeprowadzone na szczurach i psach z zastosowaniem wielokrotnego podania domięśniowego palmitynianu paliperydonu (w postaci o przedłużonym uwalnianiu, podawanej co miesiąc) oraz doustnego paliperydonu wykazały przede wszystkim efekty związane z mechanizmem działania farmakologicznego substancji. Do głównych obserwowanych skutków należały: sedacja oraz efekty wynikające z wpływu prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe zwierząt.²

W miejscu wstrzyknięcia domięśniowego u zwierząt otrzymujących palmitynian paliperydonu obserwowano reakcję zapalną, a w niektórych przypadkach dochodziło do sporadycznego tworzenia się ropni.³

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów, którym podawano doustnie rysperydon (związek w znacznym stopniu metabolizowany do paliperydonu zarówno u szczurów, jak i u ludzi), zaobserwowano negatywny wpływ na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa.⁴

Po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów nie zaobserwowano działania embriotoksycznego ani powstawania wad rozwojowych, nawet przy zastosowaniu najwyższej dawki 160 mg/kg/dobę. Dawka ta odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji występującego u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce wynoszącej 150 mg.⁵

Warto zauważyć, że w badaniach innych antagonistów dopaminy podawanych ciężarnym zwierzętom obserwowano negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.⁶

Genotoksyczność

Badania wykazały, że zarówno palmitynian paliperydonu, jak i paliperydon nie wykazują potencjału genotoksycznego.⁷

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego przeprowadzono w badaniach z zastosowaniem doustnego rysperydonu u szczurów i myszy oraz domięśniowego palmitynianu paliperydonu u szczurów.⁸

W badaniach z doustnym podaniem rysperydonu zaobserwowano zwiększenie częstości występowania następujących zmian nowotworowych:⁹

• Gruczolaki przysadki mózgowej u myszy
• Hormonalnie czynne gruczolaki trzustki u szczurów
• Gruczolaki gruczołu sutkowego zarówno u szczurów, jak i myszy

W przypadku domięśniowego podania palmitynianu paliperydonu szczurom, badania wykazały statystycznie istotny wzrost częstości występowania:¹⁰

• Gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg/miesiąc
• Gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego u samców szczurów po dawkach 30 i 60 mg/kg/miesiąc

Dawki 30 i 60 mg/kg/miesiąc odpowiadają odpowiednio 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji występującego u ludzi po zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki wynoszącej 150 mg.¹¹

Obserwowane zmiany nowotworowe mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz występującą w jego wyniku hiperprolaktynemią.¹²

Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników dotyczących występowania guzów u gryzoni w odniesieniu do oceny ryzyka u ludzi nie zostało w pełni wyjaśnione.¹³