Właściwości farmakokinetyczne leku Oxyduo

Produkt leczniczy Oxyduo zawiera dwie substancje czynne: oksykodonu chlorowodorek i naloksonu chlorowodorek, występujące w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Charakterystyka farmakokinetyczna poszczególnych substancji oraz ich interakcje farmakologiczne mają kluczowe znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa leku.¹

Farmakokinetyka oksykodonu chlorowodorku

Wchłanianie: Biodostępność całkowita oksykodonu po podaniu doustnym wynosi do 87%, co wskazuje na efektywne wchłanianie substancji z przewodu pokarmowego.²

Dystrybucja: Po wchłonięciu oksykodon ulega równomiernej dystrybucji w organizmie. Około 45% substancji wiąże się z białkami osocza. Ważną cechą oksykodonu jest jego zdolność do przenikania przez barierę łożyskową oraz możliwość wykrycia w mleku ludzkim.³

Biotransformacja: Oksykodon podlega metabolizmowi zarówno w jelicie, jak i w wątrobie. Głównymi produktami tego procesu są noroksykodon i oksymorfon oraz różne koniugaty glukuronidu. Za powstawanie tych metabolitów odpowiedzialne są enzymy zależne od cytochromu P450. Chinidyna obniża powstawanie oksymorfonu, jednakże nie wpływa istotnie na działanie farmakodynamiczne oksykodonu. Istotne jest, że udział metabolitów w całkowitym efekcie farmakodynamicznym pozostaje nieznaczny.⁴

Eliminacja: Zarówno oksykodon, jak i jego metabolity są eliminowane drogą nerkową (z moczem) oraz jelitową (z kałem).⁵

Farmakokinetyka naloksonu chlorowodorku

Wchłanianie: Po podaniu doustnym nalokson charakteryzuje się bardzo niską biodostępnością ogólnoustrojową, wynoszącą poniżej 3%. Ta niska biodostępność jest kluczowym elementem w działaniu produktu leczniczego Oxyduo.⁶

Dystrybucja: Podobnie jak oksykodon, nalokson przenika przez barierę łożyskową. Brak jednak danych potwierdzających jego obecność w mleku ludzkim.⁷

Biotransformacja i eliminacja: Okres półtrwania naloksonu w osoczu po podaniu pozajelitowym wynosi około jednej godziny. Czas działania naloksonu jest zależny od dawki i drogi podania – przy podaniu domięśniowym efekt jest dłuższy niż przy podaniu dożylnym. Nalokson jest metabolizowany w wątrobie, a produkty metabolizmu wydalane są z moczem. Główne metabolity to glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.⁸

Farmakokinetyka produktu złożonego Oxyduo

Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu z produktu Oxyduo jest równoważna tej, którą obserwuje się przy równoczesnym podawaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek i naloksonu chlorowodorek. Ta właściwość potwierdza prawidłową formulację produktu złożonego.⁹

Wszystkie dostępne dawki produktu Oxyduo można stosować wymiennie, co stanowi o jego elastyczności terapeutycznej.¹⁰

Po doustnym podaniu maksymalnej dawki produktu Oxyduo osobom zdrowym stężenie naloksonu w osoczu jest tak niskie, że przeprowadzenie analizy farmakokinetycznej nie jest możliwe. W badaniach farmakokinetycznych jako znacznik zastępczy wykorzystuje się nalokson-3-glukuronid, którego stężenie w osoczu pozwala na wykonanie pomiarów.¹¹

Wpływ pokarmu: Biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) są większe odpowiednio o 16% i 30% po posiłku bogatym w tłuszcze w porównaniu do podania na czczo. Różnice te nie mają znaczenia klinicznego, dlatego Oxyduo może być przyjmowany z pokarmem lub bez.¹²

Interakcje lekowe: Badania in vitro metabolizmu produktu wskazują, że występowanie istotnych klinicznie interakcji produktu Oxyduo jest mało prawdopodobne.¹³

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi ochotnikami obserwuje się zwiększenie parametrów farmakokinetycznych zarówno dla oksykodonu, jak i naloksonu:

Oksykodon:

• AUCτ – wzrost średnio o 118% (90% C.I.: 103, 135)¹⁴
• Cmax – wzrost średnio o 114% (90% C.I.: 102, 127)¹⁵
• Cmin – wzrost średnio o 128% (90% C.I.: 107, 152)¹⁶

Nalokson:

• AUCτ – wzrost średnio o 182% (90% C.I.: 123, 270)¹⁷
• Cmax – wzrost średnio o 173% (90% C.I.: 107, 280)¹⁸
• Cmin – wzrost średnio o 317% (90% C.I.: 142, 708)¹⁹

Nalokson-3-glukuronid:

• AUCτ – wzrost średnio o 128% (90% C.I.: 113, 147)²⁰
• Cmax – wzrost średnio o 127% (90% C.I.: 112, 144)²¹
• Cmin – wzrost średnio o 125% (90% C.I.: 105, 148)²²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych, które różnią się w zależności od stopnia niewydolności wątroby:

Oksykodon:

• AUCINF – wzrost średnio o 143% (90% C.I.: 111, 184) u pacjentów z łagodną, o 319% (90% C.I.: 248, 411) z umiarkowaną i o 310% (90% C.I.: 241, 398) z ciężką niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami²³
• Cmax – wzrost średnio o 120% (90% C.I.: 99, 144) u pacjentów z łagodną, o 201% (90% C.I.: 166, 242) z umiarkowaną i o 191% (90% C.I.: 158, 231) z ciężką niewydolnością wątroby²⁴
• t1/2Z – wzrost średnio o 108% (90% C.I.: 70, 146) u pacjentów z łagodną, o 176% (90% C.I.: 138, 215) z umiarkowaną i o 183% (90% C.I.: 145, 221) z ciężką niewydolnością wątroby²⁵

Nalokson:

• AUCt – wzrost średnio o 411% (90% C.I.: 152, 1112) u pacjentów z łagodną, o 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) z umiarkowaną i o 10666% (90% C.I.: 3944, 28847) z ciężką niewydolnością wątroby²⁶
• Cmax – wzrost średnio o 193% (90% C.I.: 115, 324) u pacjentów z łagodną, o 5292% (90% C.I.: 3148, 8896) z umiarkowaną i o 5252% (90% C.I.: 3124, 8830) z ciężką niewydolnością wątroby²⁷

Należy zaznaczyć, że z powodu niewystarczającej ilości danych, wartości t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt.²⁸

Nalokson-3-glukuronid:

• AUCINF – wzrost średnio o 157% (90% C.I.: 89, 279) u pacjentów z łagodną, o 128% (90% C.I.: 72, 227) z umiarkowaną i o 125% (90% C.I.: 71, 222) z ciężką niewydolnością wątroby²⁹
• Cmax – wzrost średnio o 141% (90% C.I.: 100, 197) u pacjentów z łagodną, o 118% (90% C.I.: 84, 166) z umiarkowaną niewydolnością wątroby, natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaobserwowano spadek do 98% (90% C.I.: 70, 137)³⁰
• t1/2Z – wzrost średnio o 117% (90% C.I.: 72, 161) u pacjentów z łagodną, spadek do 77% (90% C.I.: 32, 121) z umiarkowaną i spadek do 94% (90% C.I.: 49, 139) z ciężką niewydolnością wątroby³¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek również obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, które różnią się w zależności od stopnia niewydolności nerek:

Oksykodon:

• AUCINF – wzrost średnio o 153% (90% C.I.: 130, 182) u pacjentów z łagodną, o 166% (90% C.I.: 140, 196) z umiarkowaną i o 224% (90% C.I.: 190, 266) z ciężką niewydolnością nerek³²
• Cmax – wzrost średnio o 110% (90% C.I.: 94, 129) u pacjentów z łagodną, o 135% (90% C.I.: 115, 159) z umiarkowaną i o 167% (90% C.I.: 142, 196) z ciężką niewydolnością nerek³³
• t1/2Z – wzrost średnio o 149% u pacjentów z łagodną, o 123% z umiarkowaną i o 142% z ciężką niewydolnością nerek³⁴

Nalokson:

• AUCt – wzrost średnio o 2850% (90% C.I.: 369, 22042) u pacjentów z łagodną, o 3910% (90% C.I.: 506, 30243) z umiarkowaną i o 7612% (90% C.I.: 984, 58871) z ciężką niewydolnością nerek³⁵
• Cmax – wzrost średnio o 1076% (90% C.I.: 154, 7502) u pacjentów z łagodną, o 858% (90% C.I.: 123, 5981) z umiarkowaną i o 1675% (90% C.I.: 240, 11676) z ciężką niewydolnością nerek³⁶

Z powodu ograniczonej ilości dostępnych danych wartości t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie zostały obliczone. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została oparta na wartościach AUCt. Na uzyskane wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnej charakterystyki profili osoczowych naloksonu u zdrowych osób.³⁷

Nalokson-3-glukuronid:

• AUCINF – wzrost średnio o 220% (90% C.I.: 148, 327) u pacjentów z łagodną, o 370% (90% C.I.: 249, 550) z umiarkowaną i o 525% (90% C.I.: 354, 781) z ciężką niewydolnością nerek³⁸
• Cmax – wzrost średnio o 148% (90% C.I.: 110, 197) u pacjentów z łagodną, o 202% (90% C.I.: 151, 271) z umiarkowaną i o 239% (90% C.I.: 179, 320) z ciężką niewydolnością nerek³⁹
• t1/2Z – nie zaobserwowano istotnych zmian pomiędzy osobami z niewydolnością nerek a osobami zdrowymi⁴⁰

Potencjalne nadużywanie leku

Ze względu na potencjał uzależniający oksykodonu, produkt Oxyduo został zaprojektowany tak, aby zapobiegać jego nadużywaniu. W związku z tym należy zwrócić uwagę na następujące właściwości farmaceutyczne i farmakokinetyczne:

• Tabletki produktu Oxyduo nie powinny być łamane, żute ani kruszone, ponieważ takie postępowanie zaburza właściwości przedłużonego uwalniania i prowadzi do szybkiego uwalniania substancji czynnych⁴¹
• Nalokson charakteryzuje się małą szybkością eliminacji po podaniu donosowym, co dodatkowo ogranicza możliwość nadużywania produktu⁴²
• Próby nadużywania produktu Oxyduo nie przyniosą zamierzonych skutków ze względu na specjalną formulację⁴³
• Badania na szczurach uzależnionych od oksykodonu wykazały, że dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku z naloksonem chlorowodorkiem w stosunku 2:1 powodowało wystąpienie objawów z odstawienia, co potwierdza antagonistyczne działanie naloksonu wobec oksykodonu⁴⁴