Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oxyduo

W zakresie przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania produktu leczniczego Oxyduo, zawierającego połączenie oksykodonu chlorowodorku i naloksonu chlorowodorku, dostępne są istotne informacje z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych i onkologicznych, które pozwalają na ocenę bezpieczeństwa stosowania tego produktu.¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Dla produktu złożonego oksykodon-nalokson brak jest bezpośrednich danych z badań dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość. Dostępne są natomiast wyniki badań dla poszczególnych substancji czynnych stosowanych osobno.²

W przypadku oksykodonu badania nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy samców i samic szczurów przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała. Substancja ta nie indukowała również wad rozwojowych u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała ani u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała.³

Istotne obserwacje odnotowano podczas indywidualnej oceny poszczególnych płodów króliczych dla celów statystycznych. Zaobserwowano zależną od dawki różnicę w rozwoju, która obejmowała zwiększoną częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Jednakże statystyczna ocena pełnego miotu wykazała tylko większą częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego i to wyłącznie w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg masy ciała – dawkę powodującą farmakologicznie wysoce toksyczny wpływ na ciężarne zwierzęta.⁴

W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym u szczurów stwierdzono mniejszą masę ciała u pokolenia F1 przy dawce 6 mg/kg na dobę w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten był powiązany ze zmniejszeniem masy ciała ciężarnych samic oraz ilości przyjmowanego przez nie pokarmu. Poziom dawkowania, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) wynosił 2 mg/kg masy ciała. Co istotne, nie odnotowano wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości.⁵

W przypadku naloksonu, standardowe badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość po doustnym podaniu w dużych dawkach nie wykazały wpływu teratogennego ani toksycznego na zarodek lub płód. Nie stwierdzono również zakłóceń rozwoju przed- i pourodzeniowego. Wysokie dawki naloksonu (800 mg/kg na dobę) powodowały zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych w okresie wczesno-pourodzeniowym, co wiązało się z wysoce toksycznym wpływem na ciężarne samice, przejawiającym się m.in. zmniejszeniem masy ciała i występowaniem drgawek. U noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano jednak nieprawidłowości w rozwoju ani zachowaniu.⁶

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono długoterminowych badań nad potencjałem rakotwórczym połączenia oksykodonu i naloksonu. Dostępne są natomiast dane dla poszczególnych substancji czynnych.⁷

Dla oksykodonu potencjał rakotwórczy oceniano w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach szczepu Sprague-Dawley. Wyniki wykazały, że oksykodon nie zwiększał częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów po podaniu przy pomocy sondy drogą doustną dawek do 6 mg/kg masy ciała na dobę. Należy zaznaczyć, że zastosowane dawki były ograniczone przez związane z opioidami efekty farmakologiczne oksykodonu.⁸

W przypadku naloksonu przeprowadzono dwa kluczowe badania oceniające potencjał rakotwórczy:

• 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym przy dawkach 100 mg/kg na dobę
• 6-miesięczne badanie rakotwórczości przeprowadzone na myszach szczepu Tg-rasH2 przy dawkach 200 mg/kg na dobę

Wyniki obu badań wskazują, że w zastosowanych warunkach nalokson nie wykazał działania rakotwórczego.⁹

Potencjał mutagenny i genotoksyczny

Zarówno oksykodon, jak i nalokson, podawane osobno, wykazują w badaniach in vitro potencjał klastogenny (zdolność do indukowania uszkodzeń chromosomów). Istotne jest jednak, że podobnego działania nie obserwowano w warunkach in vivo, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że ryzyko mutagenności oksykodonu i naloksonu u ludzi w dawkach terapeutycznych jest mało prawdopodobne i może być wykluczone.¹⁰

Wnioski z oceny przedklinicznej

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że oksykodon i nalokson, zarówno jako substancje stosowane osobno, jak i w połączeniu (Oxyduo), nie wykazują istotnego potencjału teratogennego, rakotwórczego ani mutagennego w dawkach terapeutycznych. Toksyczność reprodukcyjna obserwowana była wyłącznie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie i w warunkach powodujących wyraźną toksyczność u samic. Zebrane dane przedkliniczne potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa produktu Oxyduo przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami.¹¹