Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ONDANSETRON KALCEKS

Przedkliniczne dane dotyczące ondansetronu, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz ocenie potencjału rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka w przypadku stosowania leku zgodnie z zaleceniami¹. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo ondansetronu.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające potencjalny toksyczny wpływ ondansetronu na reprodukcję w różnych fazach rozwoju zarodka i płodu. W badaniach tych nie stwierdzono bezpośredniego toksycznego wpływu na procesy rozrodcze u zwierząt doświadczalnych.²

Wpływ ondansetronu w okresie organogenezy

W badaniach rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych na szczurach i królikach, ciężarnym samicom podawano doustnie ondansetron w dawkach sięgających do 15 mg/kg/dobę u szczurów i 30 mg/kg/dobę u królików podczas kluczowego okresu organogenezy. Dawki te przekraczały maksymalną zalecaną dawkę doustną u ludzi wynoszącą 24 mg/dobę – odpowiednio około 6-krotnie (szczury) i 24-krotnie (króliki) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego wpływu ondansetronu na rozwój płodu. Jedynym zaobserwowanym efektem było nieznaczne zmniejszenie przyrostu masy ciała u samic królików, co jednak nie wpłynęło negatywnie na rozwój potomstwa.⁴

Toksyczny wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalny toksyczny wpływ ondansetronu na rozwój przed- i pourodzeniowy. W badaniach tych ciężarnym samicom szczurów podawano doustnie ondansetron w dawce 15 mg/kg/dobę od 17. dnia ciąży do dnia porodu (21. dzień). Dawka ta była około 24 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki doustnej u ludzi (24 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.⁵

Również w tych badaniach, poza nieznacznym zmniejszeniem przyrostu masy ciała samic, nie stwierdzono toksycznego wpływu ondansetronu na przebieg ciąży i rozwój potomstwa, w tym na:

• Rozwój przedurodzeniowy płodów
• Rozwój pourodzeniowy młodych osobników
• Zachowania reprodukcyjne w powiązanym pokoleniu F1

⁶

Przenikanie do mleka matki

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ondansetron i jego metabolity kumulują się w mleku samic szczurów. Stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosił 5,2:1, co świadczy o znaczącym przenikaniu substancji do mleka.⁷

Wpływ na repolaryzację serca

Istotnym elementem oceny bezpieczeństwa ondansetronu było badanie przeprowadzone na sklonowanych ludzkich kanałach jonowych serca. Badanie to wykazało, że ondansetron może wpływać na procesy repolaryzacji mięśnia sercowego poprzez blokadę kanałów potasowych hERG w klinicznie istotnych stężeniach.⁸ Obserwacja ta koreluje z klinicznymi doniesieniami o przemijających zmianach w zapisie elektrokardiograficznym (EKG) u pacjentów otrzymujących ondansetron.⁹

Ocena ogólna danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących ondansetronu wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa w badanych modelach zwierzęcych. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalny wpływ na kanały jonowe serca, co może mieć znaczenie kliniczne w określonych grupach pacjentów, szczególnie z istniejącymi wcześniej zaburzeniami rytmu serca lub czynnikami predysponującymi do wydłużenia odstępu QT.

Dane przedkliniczne nie wykazały potencjału teratogennego, embriotoksycznego ani rakotwórczego ondansetronu, co potwierdza jego względne bezpieczeństwo w stosowaniu klinicznym przy przestrzeganiu zalecanych dawek i wskazań.