Właściwości farmakokinetyczne
Ondansetron Kalceks 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron Kalceks (2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji) wykazuje stabilne właściwości farmakokinetyczne, które pozostają niezmienione nawet po wielokrotnym podaniu, co zapewnia przewidywalność działania terapeutycznego.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ondansetronu w dawce 8 mg, maksymalne stężenie w osoczu osiąga poziom około 30 ng/ml po około 1,5 godziny. W przypadku podania pozajelitowego, zarówno domięśniowego jak i dożylnego w dawce 4 mg, równoważne stężenie we krwi osiągane jest znacznie szybciej – już w ciągu 10 minut od aplikacji.²

Dystrybucja

Ondansetron charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 140 litrów, co wskazuje na dobrą dystrybucję tkankową. Znacząca część leku – 70-76% – wiąże się z białkami osocza, co może wpływać na jego dostępność i interakcje z innymi lekami.³

Biotransformacja i eliminacja

Ondansetron podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu wieloma drogami, co stanowi główny mechanizm usuwania leku z krążenia ogólnego. Warto podkreślić, że nieobecność enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie wpływa na farmakokinetykę ondansetronu, co zmniejsza ryzyko zmienności międzyosobniczej związanej z tym polimorfizmem genetycznym. Jedynie niewielka część wchłoniętej dawki (mniej niż 5%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin, co determinuje częstotliwość dawkowania.⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice między płciami

Zaobserwowano istotne różnice w dyspozycji ondansetronu zależne od płci. U kobiet stwierdzono większą szybkość i stopień wchłaniania leku po podaniu doustnym w porównaniu do mężczyzn. Jednocześnie kobiety wykazują zmniejszony klirens ogólnoustrojowy oraz objętość dystrybucji (w przeliczeniu na masę ciała), co może mieć znaczenie przy indywidualizacji terapii.⁵

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

Farmakokinetyka ondansetronu u dzieci i młodzieży wykazuje zróżnicowanie zależne od wieku, co ma istotne znaczenie kliniczne przy ustalaniu dawkowania:

• U niemowląt w wieku 1-4 miesięcy klirens dostosowany do masy ciała jest o około 30% wolniejszy niż u dzieci w wieku 5-24 miesięcy, co przekłada się na dłuższy okres półtrwania wynoszący około 6,7 godzin.⁶
• U dzieci w wieku 5-24 miesięcy oraz 3-12 lat okres półtrwania jest krótszy i wynosi około 2,9 godzin.⁷
• Różnice te można częściowo wyjaśnić większą procentową zawartością wody w organizmie noworodków i niemowląt, co wpływa na zwiększoną objętość dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.⁸

U pacjentów pediatrycznych w wieku 3-12 lat poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu są zmniejszone w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych. Parametry te zwiększają się liniowo wraz ze wzrostem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągają wartości typowe dla młodych dorosłych. Co istotne, wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała pozostają podobne we wszystkich grupach wiekowych, co potwierdza zasadność ustalania dawkowania w oparciu o masę ciała.⁹

Populacyjna analiza farmakokinetyczna obejmująca 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat wykazała, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy, była porównywalna z ekspozycją u dorosłych. Ponadto stwierdzono, że objętość dystrybucji jest zależna od wieku i mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci, natomiast klirens zależy głównie od masy ciała, a nie od wieku (z wyjątkiem niemowląt w wieku 1-4 miesięcy).¹⁰

Obserwowane zmniejszenie klirensu u niemowląt w wieku 1-4 miesięcy może wynikać z wieku lub być efektem zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej. Ze względu na to, że pacjenci poniżej 6. miesiąca życia otrzymują zwykle tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym, zmniejszenie klirensu prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne fazy I przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały niewielkie, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz wydłużenie okresu półtrwania ondansetronu. Jednakże duża zmienność osobnicza powodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych między osobami młodymi (poniżej 65 lat) a osobami starszymi (w wieku 65 lat i powyżej).¹²

W badaniach klinicznych oceniających skuteczność ondansetronu w łagodzeniu nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią przeciwnowotworową nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między młodymi pacjentami a pacjentami w podeszłym wieku.¹³

Nowsze dane dotyczące stężeń ondansetronu w osoczu oraz modele opisujące zależność między ekspozycją a odpowiedzią na leczenie wskazują na potencjalnie większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i starszych w porównaniu do młodych dorosłych. Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na dawkowanie dożylne u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, a zwłaszcza powyżej 75 lat.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/min) po dożylnym podaniu ondansetronu obserwuje się zmniejszenie zarówno klirensu ogólnoustrojowego, jak i objętości dystrybucji. Skutkuje to niewielkim, ale klinicznie nieistotnym wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji do 5,4 godziny.¹⁵

Badania z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających regularnej hemodializy (badania przeprowadzane między dializami) wykazały, że farmakokinetyka ondansetronu po podaniu dożylnym pozostaje zasadniczo niezmieniona, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne ondansetronu. U tych pacjentów obserwuje się:

• Znaczne zmniejszenie klirensu ogólnoustrojowego
• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (od 15 do 32 godzin)
• Biodostępność po podaniu doustnym sięgającą prawie 100% z powodu zmniejszenia efektu pierwszego przejścia¹⁷

Powyższe zmiany wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, uwzględniając wielokrotne wydłużenie okresu półtrwania i zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na lek.