Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych chinagolidu

Chinagolid, substancja czynna produktu leczniczego Norprolac dostępnego w tabletkach o mocy 25, 50 lub 75 mikrogramów, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek po podaniu doustnym.¹

Wchłanianie chinagolidu

Po podaniu doustnym chinagolid charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Należy jednak zaznaczyć, że pomiary stężenia w osoczu chinagolidu wraz z jego metabolitami, wykonywane nieselektywną metodą radioimmunologiczną (RIA), znajdowały się blisko granicy wykrywalności, co nie pozwoliło na uzyskanie miarodajnych informacji dotyczących dokładnych parametrów wchłaniania.²

Dystrybucja chinagolidu

Objętość dystrybucji chinagolidu po doustnym podaniu pojedynczej dawki znakowanego związku oszacowano na około 100 litrów, co wskazuje na jego szeroki rozkład w tkankach organizmu. Istotnym parametrem charakteryzującym wiązanie leku z białkami osocza jest jego wysoki, około 90% stopień wiązania, który ma charakter nieswoistego oddziaływania z białkami.³

Parametry kinetyczne chinagolidu

Okres półtrwania

Chinagolid charakteryzuje się zróżnicowanym okresem półtrwania w zależności od fazy podawania leku. Końcowy okres półtrwania dla leku macierzystego po podaniu jednorazowym wynosi 11,5 godziny. Natomiast w stanie równowagi dynamicznej, osiąganym podczas regularnego stosowania, okres półtrwania wydłuża się do 17 godzin, co jest istotne przy planowaniu dawkowania w terapii długoterminowej.⁴

Metabolizm chinagolidu

Chinagolid podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania z użyciem izotopu 3H wykazały, że ponad 95% podanej dawki leku wydalane jest w postaci metabolitów, co świadczy o bardzo intensywnej biotransformacji substancji czynnej.⁵

Główne szlaki metaboliczne

W organizmie chinagolid ulega różnym przemianom metabolicznym, prowadzącym do powstania kilku istotnych metabolitów:

• N-deetylowa pochodna chinagolidu (biologicznie aktywna)
• N,N-dideetylowa pochodna chinagolidu
• Związki siarczanowe (biologicznie nieaktywne)
• Związki glukuronowe (biologicznie nieaktywne)

We krwi wykrywane są niewielkie ilości chinagolidu i jego N-deetylowej pochodnej, które zachowują aktywność biologiczną. Dominującymi metabolitami krążącymi we krwi są nieaktywne związki siarczanowe i glukuronowe chinagolidu.⁶

Wydalanie chinagolidu

Wydalanie chinagolidu i jego metabolitów odbywa się w podobnym stopniu przez nerki i przewód pokarmowy. Zakres całkowitej radioaktywności był niemal identyczny w kale i moczu, co wskazuje na równomierny rozkład dróg eliminacji.⁷

Profil metabolitów w moczu i kale

W moczu główne metabolity stanowią związki glukuronowe i siarczanowe chinagolidu oraz jego pochodnych: N-deetylowej i N,N-dideetylowej. Z kolei w kale dominują niezwiązane (wolne) formy wszystkich trzech wymienionych związków.⁸

Zależności farmakodynamiczno-farmakokinetyczne

Badania farmakodynamiczne chinagolidu dostarczają ważnych informacji o zależności między właściwościami farmakokinetycznymi a efektem klinicznym leku, którym jest obniżenie stężenia prolaktyny w surowicy krwi:

• Klinicznie istotne zmniejszenie stężenia prolaktyny następuje już w ciągu 2 godzin po podaniu leku
• Maksymalny efekt terapeutyczny osiągany jest po 4-6 godzinach od podania
• Działanie hamujące wydzielanie prolaktyny utrzymuje się przez około 24 godziny

Co szczególnie istotne, zależność między dawką a odpowiedzią terapeutyczną jest wyraźna w odniesieniu do czasu trwania efektu, natomiast stopień zmniejszenia stężenia prolaktyny nie wykazuje takiej korelacji. Zmniejszenie stężenia prolaktyny jest zbliżone do maksymalnego już po podaniu pojedynczej doustnej dawki dobowej 50 mikrogramów. Stosowanie wyższych dawek nie powoduje istotnie silniejszego działania, natomiast wydłuża czas utrzymywania się efektu terapeutycznego.⁹