Właściwości farmakodynamiczne eplerenonu

Eplerenon, będący składnikiem czynnym produktu leczniczego Nonpres, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów aldosteronu (kod ATC: C03DA04). Lek ten wykazuje złożony mechanizm działania w organizmie, wpływając przede wszystkim na układ renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa kluczową rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz patofizjologii chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Eplerenon charakteryzuje się względną swoistością wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla mineralokortykosteroidów w porównaniu do wiązania z rekombinowanymi ludzkimi receptorami dla glikokortykosteroidów, progesteronu i androgenów. Głównym mechanizmem działania leku jest blokowanie wiązania aldosteronu, kluczowego hormonu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, z jego receptorami.²

Efekty farmakodynamiczne

Wykazano, że podawanie eplerenonu powoduje trwałe zwiększenie aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu w surowicy. Jest to związane ze zmniejszeniem hamującego wpływu aldosteronu na wydzielanie reniny, co stanowi przykład regulacji w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Warto podkreślić, że pomimo zwiększonej aktywności reninowej osocza i zwiększonego stężenia krążącego aldosteronu, nie obserwuje się zmniejszenia skuteczności terapeutycznej eplerenonu.³

W badaniach klinicznych, w których stosowano różne dawki eplerenonu u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (w klasach II-IV według klasyfikacji NYHA), dodanie tego leku do standardowej terapii prowadziło do przewidywanego, zależnego od dawki zwiększenia stężenia aldosteronu. Podobny efekt zaobserwowano w podgrupie badania EPHESUS dotyczącej serca i nerek, w którym potwierdzono, że leczenie eplerenonem skutkowało istotnym zwiększeniem stężenia aldosteronu. Obserwacje te są zgodne z mechanizmem działania leku polegającym na blokowaniu receptorów dla mineralokortykosteroidów.⁴

Badania kliniczne eplerenonu

Badanie EPHESUS

Kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność eplerenonu było badanie EPHESUS. Było to prowadzone z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo badanie, trwające 3 lata, w którym udział wzięło 6632 pacjentów z ostrym zawałem serca, zaburzoną czynnością lewej komory (określoną na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory [LVEF] ≤ 40%) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca.⁵

Schemat leczenia w badaniu EPHESUS obejmował podawanie eplerenonu lub placebo w okresie od 3 do 14 dni (mediana 7 dni) od wystąpienia ostrego zawału serca. Leczenie było prowadzone jako terapia dodana do standardowego postępowania. Dawka początkowa eplerenonu wynosiła 25 mg raz na dobę, a następnie była zwiększana w ciągu 4 tygodni do dawki docelowej 50 mg raz na dobę, o ile stężenie potasu w surowicy wynosiło < 5,0 mmol/l. Pacjenci uczestniczący w badaniu otrzymywali standardowe leczenie, które obejmowało:⁶

• kwas acetylosalicylowy (92% pacjentów)
• inhibitory ACE (90% pacjentów)
• beta-adrenolityki (83% pacjentów)
• azotany (72% pacjentów)
• diuretyki pętlowe (66% pacjentów)
• inhibitory reduktazy HMG CoA (60% pacjentów)

W badaniu EPHESUS określono dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność całkowitą oraz złożony punkt końcowy obejmujący zgon lub hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych. Wyniki badania wykazały, że w grupie otrzymującej eplerenon zmarło 14,4% uczestników, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł 16,7%. Złożony punkt końcowy (zgon lub hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 26,7% pacjentów leczonych eplerenonem oraz u 30,0% osób otrzymujących placebo.⁷

Analiza wyników badania EPHESUS wykazała, że terapia eplerenonem w porównaniu do placebo istotnie zmniejszyła ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 15% (ryzyko względne 0,85; 95% przedział ufności, 0,75-0,96; p=0,008), głównie poprzez zmniejszenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo, ryzyko zgonu lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych zostało zredukowane o 13% w grupie pacjentów otrzymujących eplerenon (ryzyko względne 0,87; 95% przedział ufności, 0,79-0,95; p=0,002).⁸

Bezwzględna redukcja ryzyka dotycząca punktów końcowych w postaci śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności i/lub hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych wyniosła odpowiednio 2,3% i 3,3%. Należy zaznaczyć, że skuteczność kliniczna eplerenonu została wykazana głównie u uczestników badania w wieku poniżej 75 lat, natomiast korzyści z leczenia u pacjentów w wieku powyżej 75 lat nie są jednoznacznie określone.⁹

W badaniu EPHESUS zaobserwowano również, że wydolność serca według klasyfikacji NYHA uległa poprawie lub pozostała bez zmian u istotnie statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących eplerenon w porównaniu do placebo. Jednocześnie odnotowano, że częstość występowania hiperkaliemii wynosiła 3,4% w grupie eplerenonu w porównaniu do 2,0% w grupie placebo (p < 0,001), a częstość hipokaliemii wynosiła odpowiednio 0,5% i 1,5% (p < 0,001).¹⁰

Warto również podkreślić, że w badaniach farmakokinetycznych prowadzonych z udziałem 147 zdrowych osób nie zaobserwowano jednoznacznego wpływu eplerenonu na parametry elektrokardiograficzne, takie jak częstość akcji serca, czas trwania zespołu QRS, odstęp PR czy QT.¹¹

Badanie EMPHASIS-HF

Kolejnym istotnym badaniem klinicznym oceniającym efekty terapeutyczne eplerenonu było badanie EMPHASIS-HF, w którym analizowano wpływ eplerenonu dodanego do standardowej terapii u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca oraz łagodnymi objawami (klasa funkcyjna II wg NYHA).¹²

Do badania EMPHASIS-HF zakwalifikowano pacjentów spełniających następujące kryteria:¹⁴

W randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu EMPHASIS-HF wzięło udział 2737 pacjentów, którzy otrzymywali eplerenon lub placebo jako dodatek do terapii podstawowej obejmującej:¹⁵

• leki moczopędne (85% pacjentów)
• inhibitory ACE (78% pacjentów)
• antagoniści receptora angiotensyny II (19% pacjentów)
• leki beta-adrenolityczne (87% pacjentów)
• leki przeciwzakrzepowe (88% pacjentów)
• leki zmniejszające stężenie cholesterolu (63% pacjentów)
• glikozydy naparstnicy (27% pacjentów)

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania EMPHASIS-HF obejmowała: średnią frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) wynoszącą około 26% oraz średni czas trwania zespołu QRS wynoszący około 122 msec. Większość uczestników (83,4%) była wcześniej hospitalizowana z przyczyn sercowo-naczyniowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, z czego około 50% z powodu niewydolności serca. Około 20% pacjentów miało wszczepione kardiowertery-defibrylatory lub przechodziło terapię resynchronizacyjną.¹⁶

Wyniki badania EMPHASIS-HF

Pierwotny punkt końcowy badania EMPHASIS-HF, definiowany jako zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca, wystąpił u 249 uczestników (18,3%) w grupie otrzymującej eplerenon oraz u 356 uczestników (25,9%) w grupie placebo. Analiza statystyczna wykazała istotną redukcję ryzyka wystąpienia pierwotnego punktu końcowego w grupie eplerenonu (RR 0,63; 95% CI, 0,54-0,74; p <0,001). Co istotne, efekt terapeutyczny eplerenonu był spójny we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentów.¹⁷

Analiza wtórnego punktu końcowego, definiowanego jako zgon z jakiejkolwiek przyczyny, wykazała, że zdarzenie to wystąpiło u 171 uczestników (12,5%) w grupie eplerenonu oraz u 213 uczestników (15,5%) w grupie placebo, co odpowiada redukcji ryzyka o 24% (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych odnotowano u 147 (10,8%) pacjentów leczonych eplerenonem i 185 (13,5%) osób otrzymujących placebo, co przekłada się na 24% redukcję ryzyka (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p=0,01).¹⁸

Bezpieczeństwo metaboliczne w badaniu EMPHASIS-HF

W trakcie badania EMPHASIS-HF monitorowano bezpieczeństwo metaboliczne terapii, ze szczególnym uwzględnieniem gospodarki potasowej. Hiperkaliemię (definiowaną jako stężenie potasu w surowicy >5,5 mmol/l) odnotowano u 158 uczestników (11,8%) w grupie eplerenonu i 96 uczestników (7,2%) w grupie placebo (p< 0,001). Z kolei hipokaliemia, definiowana jako stężenie potasu w surowicy <4,0 mmol/l, występowała rzadziej w grupie leczonej eplerenonem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (38,9% vs 48,4%; p<0,0001).¹⁹

Stosowanie eplerenonu u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca.²⁰

Przeprowadzono natomiast 10-tygodniowe badanie z udziałem dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 4 do 16 lat, n=304), w którym eplerenon podawano w dawkach od 25 mg do 100 mg raz na dobę. Zastosowane dawkowanie prowadziło do ekspozycji organizmu na lek podobnej jak u pacjentów dorosłych, jednak nie udało się uzyskać skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w tej populacji pacjentów.²¹

Profil bezpieczeństwa eplerenonu u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach: wspomnianym wyżej 10-tygodniowym badaniu dotyczącym skuteczności oraz w trwającym 1 rok badaniu bezpieczeństwa z udziałem 149 pacjentów w wieku od 5 do 17 lat. W obu tych badaniach profil bezpieczeństwa eplerenonu był podobny do obserwowanego u dorosłych.²²

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania eplerenonu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku poniżej 4 lat, ponieważ wcześniejsze badania z udziałem starszych dzieci i młodzieży wykazały brak skuteczności terapii w tej populacji.²³

Istotnym ograniczeniem w ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania eplerenonu u dzieci i młodzieży jest brak badań oceniających jego wpływ na poziom hormonów w tej grupie wiekowej.²⁴