Właściwości farmakokinetyczne
Navirel 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne winorelbiny

Charakterystyka farmakokinetyczna leku Navirel (10 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji), którego substancją czynną jest winorelbina w postaci winianu, obejmuje szczegółowe dane dotyczące dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Dystrybucja winorelbiny

Winorelbina charakteryzuje się rozległą dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji mieści się w zakresie 25,4-40,1 l/kg, co wskazuje na znaczną zdolność leku do przenikania do tkanek i płynów ustrojowych. Szczególnie wysokie powinowactwo wykazuje do tkanki płucnej – w badaniach na wycinkach pobranych chirurgicznie stosunek stężenia w tkankach płuc do stężenia w osoczu przekraczał wartość 300, co ma istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w leczeniu nowotworów płuc.²

Wiązanie winorelbiny z białkami osocza jest umiarkowane i wynosi 13,5%. Natomiast stopień wiązania z płytkami krwi jest znacznie wyższy i osiąga wartość 78%. Farmakokinetyka winorelbiny podawanej dożylnie wykazuje charakter liniowy do dawki 45 mg/m² powierzchni ciała, co oznacza proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi wraz ze zwiększaniem dawki w tym zakresie.³

Metabolizm winorelbiny

Metabolizm winorelbiny zachodzi głównie w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. W procesie biotransformacji powstają różne metabolity, które zostały zidentyfikowane. Spośród nich tylko jeden – 4-O-deacetylowinorelbina – wykazuje aktywność farmakologiczną. Jest to główny metabolit winorelbiny wykrywany we krwi pacjentów otrzymujących lek.⁴

Eliminacja winorelbiny

Po podaniu dożylnym w formie wstrzyknięcia lub infuzji, stężenie winorelbiny w osoczu zmienia się zgodnie z trójwykładniczą krzywą eliminacji. Charakterystyczny dla winorelbiny jest długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, przekraczający 40 godzin. Całkowity klirens leku jest wysoki i wynosi 0,97-1,26 l/h/kg.⁵

Eliminacja winorelbiny zachodzi głównie poprzez wydzielanie do żółci, przede wszystkim w postaci niezmienionej, a w mniejszym stopniu w postaci metabolitów. Drogą nerkową wydalana jest niewielka część podanej dawki, poniżej 20%. W moczu wykrywana jest głównie niezmieniona winorelbina, podczas gdy deacetylowinorelbina występuje tam w niewielkim stężeniu.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z upośledzoną czynnością nerek

Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających wpływ upośledzonej czynności nerek na farmakokinetykę winorelbiny. Jednak ze względu na niewielki udział drogi nerkowej w eliminacji tego związku (poniżej 20% dawki), nie ma konieczności zmniejszania dawki u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.⁷

Pacjenci z upośledzoną czynnością wątroby

U pacjentów z przerzutami do wątroby jedyną stwierdzoną zmianą w farmakokinetyce winorelbiny było obniżenie średniego klirensu leku w przypadkach, gdy ponad 75% miąższu wątroby było zajęte przez proces nowotworowy.⁸

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów onkologicznych z różnym stopniem upośledzenia czynności wątroby wykazano:

• U 6 pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny nieprzekraczające 2-krotności górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferaz nieprzekraczająca 5-krotności GGN), otrzymujących winorelbinę w dawkach maksymalnie 25 mg/m² pc., średni klirens całkowity był podobny do wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.⁹
• U 8 pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny przekraczające 2-krotność GGN i aktywność aminotransferaz przekraczająca 5-krotność GGN), otrzymujących winorelbinę w dawkach maksymalnie 20 mg/m² pc., również nie stwierdzono istotnych różnic w średnim klirensie całkowitym w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby.¹⁰

Należy jednak podkreślić, że powyższe dane mogą nie być reprezentatywne dla wszystkich pacjentów z obniżoną zdolnością eliminacji substancji czynnej przez wątrobę. Dlatego zalecana jest ostrożność u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby oraz uważne monitorowanie parametrów hematologicznych.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca nie wykazano wpływu wieku na parametry farmakokinetyczne winorelbiny. Jednak ze względu na ogólnie większą podatność osób starszych na niekorzystne czynniki, zaleca się zachowanie ostrożności przy zwiększaniu dawki winorelbiny w tej grupie pacjentów.¹²