Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania mykofenolanu mofetylu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania mykofenolanu mofetylu (MMF) obejmują szereg badań na modelach zwierzęcych oceniających potencjał rakotwórczy, genotoksyczność, teratogenność oraz toksyczność ogólną. Informacje te stanowią istotne uzupełnienie wiedzy o profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem w warunkach klinicznych.¹

Potencjał rakotwórczy

W modelach doświadczalnych mykofenolan mofetylu nie wykazał działania rakotwórczego. Badania przeprowadzono z zastosowaniem dawek wywołujących ekspozycję ogólnoustrojową (mierzoną jako AUC lub Cmax) 2-3 krotnie wyższą niż ekspozycja obserwowana u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących zalecaną dawkę kliniczną 2 g na dobę. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu serca, ekspozycja w badaniach była 1,3-2 krotnie wyższa niż ekspozycja kliniczna przy zalecanej dawce 3 g na dobę.²

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego mykofenolanu mofetylu wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanego testu. Dwa testy genotoksyczności wykazały potencjalną zdolność mykofenolanu mofetylu do wywoływania aberracji chromosomowych:

• Test przeprowadzony w warunkach in vitro na komórkach chłoniaka myszy
• Test mikrojąderkowy przeprowadzony w warunkach in vivo na komórkach szpiku myszy

Zaobserwowane efekty genotoksyczne mogą wynikać z podstawowego mechanizmu działania mykofenolanu mofetylu, czyli hamowania syntezy nukleotydów w komórkach wrażliwych. Warto podkreślić, że inne testy genotoksyczności przeprowadzone w warunkach in vitro, które służyły wykryciu mutacji genowych, nie wykazały działania genotoksycznego.³

Teratogenność

Badania nad teratogennością mykofenolanu mofetylu przeprowadzono na szczurach i królikach, uzyskując istotne wyniki w zakresie działania toksycznego na rozwój płodu. U szczurów przy dawce 6 mg/kg na dobę obserwowano:

• Resorpcję płodu
• Wady wrodzone, w tym:
  • Wrodzony brak oczu
  • Wrodzony brak żuchwy
  • Wodogłowie

U królików przy dawce 90 mg/kg na dobę stwierdzono wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego i nerek, takie jak:

• Nieprawidłowe położenie serca
• Nieprawidłowe położenie nerek
• Przepuklina przeponowa
• Przepuklina pępkowa

Co istotne, teratogenne działanie leku występowało przy braku objawów toksyczności u matki. Ogólna ekspozycja na lek po podaniu tych dawek była w przybliżeniu równa lub nieznacznie mniejsza od połowy wartości ekspozycji klinicznej przy zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu serca, ekspozycja w badaniach była w przybliżeniu równa 0,3 wartości ekspozycji klinicznej przy zalecanej dawce 3 g na dobę.⁴

Toksyczność ogólna

Badania toksyczności ogólnej mykofenolanu mofetylu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Główne zaobserwowane efekty toksyczne dotyczyły następujących układów i narządów:

Wpływ na układ krwiotwórczy i limfatyczny

Badania na szczurach, psach i małpach wykazały, że w pierwszej kolejności uszkodzeniu ulegały układy krwiotwórczy i limfatyczny. Działania te występowały przy ogólnej ekspozycji równej lub mniejszej niż obserwowana w warunkach klinicznych po podaniu leku w zalecanej dawce 2 g na dobę u pacjentów po przeszczepie nerki.⁵

Wpływ na przewód pokarmowy

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego obserwowano u psów przy ekspozycji równej lub mniejszej od ekspozycji występującej w warunkach klinicznych po podaniu zalecanych dawek leku.⁶

Wpływ na przewód pokarmowy i nerki u małp

U małp otrzymujących największe dawki mykofenolanu mofetylu obserwowano działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i nerek będące skutkiem odwodnienia. Ogólna ekspozycja na lek w tych przypadkach była równa lub większa od ekspozycji klinicznej.⁷

Korelacja z danymi klinicznymi

Profil toksyczności mykofenolanu mofetylu uzyskany w badaniach na zwierzętach wydaje się być zgodny z profilem działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych u ludzi. Warto podkreślić, że dane kliniczne stanowią obecnie bardziej wiarygodne źródło informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w populacji pacjentów, uzupełniając i potwierdzając obserwacje z badań przedklinicznych.⁸