Właściwości farmakokinetyczne mykofenolanu mofetylu

Mykofenolan mofetylu (MMF) jest prolekiem, który po podaniu doustnym podlega szybkiej i znacznej absorpcji, a następnie jest całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu – kwasu mykofenolowego (MPA). Hamowanie ostrego odrzucania przeszczepu nerki potwierdza, że immunosupresyjne działanie mykofenolanu mofetylu koreluje ze stężeniem MPA w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów farmakokinetycznych zachodzących w organizmie po podaniu mykofenolanu mofetylu.¹

Wchłanianie

Biodostępność mykofenolanu mofetylu podanego doustnie, określona na podstawie wartości AUC dla MPA, osiąga wartość 94% w stosunku do mykofenolanu mofetylu podanego dożylnie. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania (AUC dla MPA) mykofenolanu mofetylu podawanego w dawce 1,5 g dwa razy na dobę pacjentom po przeszczepieniu nerki. Należy jednak zauważyć, że maksymalne stężenie MPA (MPA C_max) ulega redukcji o 40% w obecności pokarmu. Po podaniu doustnym nie jest możliwy pomiar stężenia mykofenolanu mofetylu w osoczu.²

Dystrybucja

Charakterystycznym elementem dystrybucji mykofenolanu mofetylu jest wtórny wzrost stężenia MPA w osoczu po około 6-12 godzinach od momentu podania leku, co wynika z krążenia wrotnego wątroby. Istotność tego mechanizmu potwierdza fakt, że jednoczesne podawanie cholestyraminy (4 g 3 razy na dobę) powoduje zmniejszenie wartości AUC dla MPA o około 40%. MPA w klinicznie istotnych stężeniach wykazuje wysoki stopień wiązania z albuminami osocza wynoszący 97%.³

Istotne różnice farmakokinetyczne obserwuje się w zależności od czasu, jaki upłynął od przeszczepienia. We wczesnym okresie po przeszczepie (< 40 dni po przeszczepieniu) u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnia wartość AUC dla MPA jest niższa o około 30%, a wartość C_max o około 40% mniejsza w porównaniu z późnym okresem po przeszczepieniu (3-6 miesięcy po przeszczepieniu).⁴

Rola transporterów w dystrybucji MPA

Rozmieszczenie MPA w organizmie jest procesem złożonym, zależnym od wielu transporterów. W proces ten zaangażowane są:

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATPs) – uczestniczą w dystrybucji MPA⁵
• Białko 2 oporności wielolekowej (MRP2) – bierze udział w dystrybucji MPA oraz wydzielaniu glukuronidów z kwasami żółciowymi⁶
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – uczestniczy w wydzielaniu glukuronidów z kwasami żółciowymi⁷
• Białko 1 oporności wielolekowej (MDR1) – może również brać udział w transporcie MPA, ale jego udział wydaje się ograniczony głównie do procesu wchłaniania⁸

W nerkach MPA i jego metabolity mogą wchodzić w silne interakcje z transporterami anionów organicznych, co wpływa na ich dystrybucję i eliminację.⁹

Metabolizm

MPA jest metabolizowany przede wszystkim przez glukuronylotransferazę (głównie izoforma UGT1A9) do nieaktywnego farmakologicznie fenolowego glukuronidu MPA (MPAG). In vivo, MPAG jest ponownie przekształcany do wolnego MPA w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego. Oprócz MPAG, powstają również niewielkie ilości acyloglukuronidu (AcMPAG), który w przeciwieństwie do MPAG wykazuje aktywność farmakologiczną i prawdopodobnie jest odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane mykofenolanu mofetylu, takie jak biegunka czy leukopenia.¹⁰

Eliminacja

Po podaniu doustnym mykofenolanu mofetylu znakowanego izotopem promieniotwórczym następuje jego całkowite wydalenie z organizmu, przy czym 93% podanej dawki jest wydalane w moczu, a 6% z kałem. W moczu dominującą formą wydalaną jest MPAG, który stanowi około 87% podanej dawki, podczas gdy niewielka ilość leku (< 1% dawki) jest wydalana w postaci niezmienionego MPA.¹¹

Wpływ hemodializy

MPA i MPAG w stężeniach spotykanych w warunkach klinicznych nie są usuwane za pomocą hemodializy. Jednakże przy wysokich stężeniach MPAG w osoczu (> 100 µg/mL), niewielkie ilości MPAG mogą być usuwane podczas tego procesu.¹²

Interakcje wpływające na eliminację

Sekwestranty kwasów żółciowych, takie jak cholestyramina, zmniejszają AUC dla MPA poprzez wpływ na krążenie jelitowo-wątrobowe leku.¹³

Parametry farmakokinetyczne

Krążenie jelitowo-wątrobowe utrudnia dokładne określenie parametrów dystrybucji MPA, dlatego można wskazać jedynie wartości pozorne. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną obserwowano przybliżone wartości klirensu wynoszące odpowiednio 10,6 L/h i 8,27 L/h oraz wartości okresu półtrwania wynoszące 17 godzin.¹⁴

U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były większe (zakres 11,9-34,9 L/h), a średnie wartości okresu półtrwania krótsze (5-11 godzin), przy czym różnica między pacjentami po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca była niewielka.¹⁵

U poszczególnych pacjentów parametry eliminacji różnią się w zależności od:

• rodzaju stosowanego jednocześnie leczenia innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi
• czasu po transplantacji
• stężenia albumin w osoczu
• czynności nerek

Powyższe czynniki wyjaśniają, dlaczego obserwuje się zmniejszoną ekspozycję, gdy mykofenolan mofetylu jest podawany jednocześnie z cyklosporyną, a także dlaczego stężenia w osoczu mają tendencję do zwiększania się w czasie w porównaniu do tego, co obserwuje się bezpośrednio po transplantacji.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniu dotyczącym podania pojedynczej dawki produktu leczniczego (każda grupa liczyła 6 osób), średnia wartość AUC dla MPA w osoczu obserwowana u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przesączanie kłębuszkowe < 25 ml/min/1,73 m²) była o 28-75% wyższa niż średnia wartość obserwowana u zdrowych ochotników lub pacjentów z mniejszym zaburzeniem czynności nerek.¹⁷

Średnia wartość AUC dla MPAG po podaniu pojedynczej dawki była 3-6 krotnie wyższa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niż u osób z łagodną niewydolnością nerek lub u zdrowych ochotników, co wynika z nerkowej drogi eliminacji MPAG.¹⁸

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu podawania wielokrotnych dawek mykofenolanu mofetylu pacjentom z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek. Brak również danych dotyczących pacjentów po przeszczepieniu serca lub wątroby z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek.¹⁹

Pacjenci z opóźnioną czynnością nerki przeszczepionej

U pacjentów, u których wystąpiło opóźnienie czynności przeszczepionej nerki, średnia wartość AUC(0-12h) dla MPA była porównywalna z wartością obserwowaną u pacjentów bez opóźnionej czynności przeszczepu. Natomiast średnia wartość AUC(0-12h) dla MPAG w osoczu była u nich 2-3 razy wyższa niż u pacjentów, u których podjęcie czynności przez przeszczepioną nerkę nie było opóźnione.²⁰

Możliwe jest wystąpienie przejściowego zwiększenia wolnej frakcji oraz stężenia MPA w osoczu u pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepionej nerki. Nie wydaje się konieczna modyfikacja dawkowania mykofenolanu mofetylu w tej grupie pacjentów.²¹

Pacjenci z zaburzeniami wątroby

U ochotników z alkoholową marskością wątroby, uszkodzenie miąższu wątroby nie miało znaczącego wpływu na proces wątrobowego przekształcania MPA w glukuronid. Wpływ choroby wątroby na przebieg tego procesu zależy prawdopodobnie od rodzaju schorzenia. Choroba wątroby z dominującym uszkodzeniem dróg żółciowych, taka jak pierwotna marskość żółciowa, może mieć odmienny wpływ na metabolizm leku.²²

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne oceniono u 49 pacjentów pediatrycznych po przeszczepieniu nerki (w wieku 2-18 lat), którym podawano doustnie 600 mg/m² mykofenolanu mofetylu dwa razy na dobę. Po podaniu takiej dawki osiągnięto wartości AUC dla MPA podobne do obserwowanych u pacjentów dorosłych po przeszczepieniu nerki, którym podawano mykofenolan mofetylu w dawce 1 g dwa razy na dobę we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.²³

Wartości AUC dla MPA w tej grupie wiekowej były zbliżone we wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono zmian w farmakokinetyce mykofenolanu mofetylu ani jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami po transplantacji.²⁵

Pacjentki przyjmujące doustne środki antykoncepcyjne

Przeprowadzono badanie, w którym podawano mykofenolan mofetylu (1 g dwa razy na dobę) jednocześnie z doustnym złożonym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym:

• etynyloestradiol (od 0,02 mg do 0,04 mg)
• lewonorgestrel (od 0,05 mg do 0,20 mg)
• dezogestrel (0,15 mg) lub
• gestoden (od 0,05 mg do 0,10 mg)

Badanie przeprowadzono u 18 kobiet niepoddanych zabiegowi przeszczepienia (nieotrzymujących innych leków immunosupresyjnych) przez kolejne 3 cykle menstruacyjne. Nie wykazano istotnego klinicznie wpływu mykofenolanu mofetylu na hamowanie owulacji przez doustne leki antykoncepcyjne.²⁶

Poziomy LH, FSH i progesteronu w surowicy nie uległy znacznym zmianom. Podawanie mykofenolanu mofetylu jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi nie wpływa w stopniu istotnym klinicznie na ich farmakokinetykę.²⁷