Właściwości farmakodynamiczne leku Monover

Monover (100 mg Fe³⁺/ml, roztwór do wstrzykiwań i infuzji) należy do grupy farmakoterapeutycznej pozajelitowych preparatów żelaza, sklasyfikowanej pod kodem ATC: B03AC. Lek zawiera żelazo w postaci derizomaltozy żelazowej (Ferricum derisomaltosum) o stężeniu 100 mg żelaza w mililitrze roztworu, co zapewnia kontrolowane uwalnianie biodostępnego żelaza przy minimalizacji ryzyka uwolnienia wolnego żelaza.¹

Struktura i charakterystyka fizyczno-chemiczna

Molekularna struktura derizomaltozy żelazowej charakteryzuje się obecnością atomów żelaza(III) związanych z derizomaltozą o średniej masie cząsteczkowej 1000 Da, z małym rozrzutem masy cząsteczkowej. Kompleks jest prawie całkowicie pozbawiony mono- i disacharydów. Roztwór Monover stanowi koloid zawierający cząstki o budowie sferoidalnej, przypominającej strukturę ferrytyny, co prawdopodobnie chroni organizm przed potencjalną toksycznością niezwiązanego, nieorganicznego żelaza(III). Produkt jest dostępny w postaci niejonowej, rozpuszczalnej w wodzie, w roztworze wodnym o pH między 5,0 a 7,0.²

Warto zaznaczyć, że derizomaltoza żelazowa znana jest również pod alternatywną nazwą międzynarodową (INN) jako izomaltozyd 1000 żelaza(III).³

Odpowiedź terapeutyczna

Efekt terapeutyczny produktu Monover manifestuje się już po kilku dniach od podania w postaci wzrostu liczby retykulocytów we krwi. Z uwagi na mechanizm powolnego uwalniania biodostępnego żelaza, stężenie ferrytyny w surowicy krwi osiąga wartości szczytowe w ciągu kilku dni po dożylnym podaniu produktu Monover, a następnie stopniowo powraca do wartości wyjściowych w okresie kilku tygodni.⁴

Skuteczność kliniczna preparatu Monover

Skuteczność kliniczna produktu Monover została poddana ocenie w szeregu badań klinicznych obejmujących różne obszary terapeutyczne, w których niezbędne było dożylne podanie żelaza w celu wyrównania jego niedoboru.⁵

Niedokrwistość z niedoboru żelaza

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym P-Monofer-IDA-01 typu „non-inferiority” z udziałem 511 pacjentów (90% stanowiły kobiety) z niedokrwistością z niedoboru żelaza (IDA), porównywano skuteczność produktu Monover z cukrzanem żelaza. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio Monover (dawkowany zgodnie z uproszczoną tabelą dawkowania) lub cukrzan żelaza (dawkowany według równania Ganzoniego, podawany w infuzji po 200 mg). Wykazano, że większy odsetek pacjentów leczonych produktem Monover (68,5%) w porównaniu do cukrzanu żelaza (51,6%) osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli wzrost stężenia hemoglobiny ≥2 g/dl względem wartości wyjściowej w okresie między 1. a 5. tygodniem leczenia (p < 0,0001).<sup data-drug="Monover" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie P-Monofer-IDA-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, porównawczym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem typu non-inferiority, przeprowadzonym z udziałem 511 pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza (ang. Iron Deficiency Anemia, IDA), zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej albo Monover lub cukrzan żelaza. 90% pacjentów włączonych do badania stanowiły kobiety. […] Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z podwyższonym stężeniem Hb ≥2 g/dl względem punktu wyjściowego w dowolnym czasie pomiędzy tygodniem 1 a tygodniem 5. Pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnął wyższy odsetek pacjentów leczonych produktem Monover w porównaniu do cukrzanu żelaza, odpowiednio 68,5% vs 51,6% (FAS, p 6

Kolejne badanie, P-Monofer-IDA-03, było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z udziałem 1512 pacjentów z IDA. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących Monover 1000 mg we wlewie ciągłym przez 20 minut (1009 pacjentów) lub cukrzan żelaza w powtarzanych wstrzyknięciach dożylnych po 200 mg do osiągnięcia dawki skumulowanej 1000 mg (503 pacjentów). Zmiana stężenia hemoglobiny z poziomu wyjściowego w 8. tygodniu wyniosła 2,49 g/dl zarówno w grupie otrzymującej Monover, jak i w grupie otrzymującej cukrzan żelaza (oszacowana różnica: 0,00 g/dl [95% CI: -0,13; 0,13]). Wykazano równoważność terapeutyczną obu preparatów (non-inferiority), ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy między schematami leczenia była powyżej -0,5 g/dl.⁷

W tym samym badaniu oceniano również bezpieczeństwo stosowania preparatów. W grupie otrzymującej Monover ciężkie lub ostre reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 3 spośród 989 pacjentów (0,3%, 95% CI [0,06; 0,88%]), co spełniało kryterium bezpieczeństwa (górna granica 95% CI < 3%). W grupie otrzymującej cukrzan żelaza podobne reakcje wystąpiły u 2 spośród 494 pacjentów (0,4%). Różnica ryzyka między grupami wynosiła -0,10% [95% CI: -0,91; 0,71].<sup data-drug="Monover" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla współistniejącego pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa, w grupie otrzymującej izomaltozyd żelaza pojawiły się w 3 przypadkach spośród 989 pacjentów (0,3%) ciężkie lub ostre reakcje nadwrażliwości, co zostało ocenione i potwierdzone przez komitet orzekający. 95% CI [0,06;0,88%] z górną granicą 8

Przewlekła choroba nerek

Niezależna od dializy przewlekła choroba nerek

Badanie P-Monofer-CKD-02 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem typu „non-inferiority” z udziałem 351 pacjentów z niedoborem żelaza i niezależną od dializy przewlekłą chorobą nerek (NDD-CKD). Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio Monover (w dawce pojedynczej 1000 mg w infuzji lub 500 mg w iniekcji bolusowej) lub doustny siarczan żelaza (100 mg żelaza pierwiastkowego, dwa razy na dobę przez 8 tygodni). Wykazano, że Monover był równoważny względem żelaza podawanego doustnie w 4. tygodniu (p < 0,001) oraz przewyższał preparat doustny w utrzymaniu wzrostu stężenia hemoglobiny od 3. tygodnia do końca badania w 8. tygodniu (p = 0,009).<sup data-drug="Monover" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie P-Monofer-CKD-02 było prowadzonym metodą otwartej próby, porównawczym, randomizowanym wieloośrodkowym badaniem typu non-inferiority, przeprowadzonym z udziałem 351 pacjentów z niedoborem żelaza i z niezależną od dializy (ang. non-dialysis-dependent, NDD) przewlekłą chorobą nerek (ang. chronic kidney disease, CKD), zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej albo Monover lub doustny siarczan żelaza, podawany jako 100 mg żelaza pierwiastkowego doustnie, dwa razy na dobę (200 mg na dobę) przez 8 tygodni. Pacjentów w grupie przyjmującej Monover zrandomizowano do grupy przyjmującej dawki pojedyncze 1000 mg w infuzji lub do grupy przyjmującej iniekcję bolusową w dawce 500 mg. Monover wykazał zarówno równoważność względem żelaza podawanego doustnie w tygodniu 4 (p 9

W badaniu P-Monofer-CKD-04, będącym wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z udziałem 1538 pacjentów z NDD-CKD oraz niedokrwistością z niedoboru żelaza, porównywano skuteczność produktu Monover 1000 mg (podawanego we wlewie ciągłym przez 20 minut u 1027 pacjentów) z cukrzanem żelaza (podawanym w powtarzanych wstrzyknięciach dożylnych po 200 mg do osiągnięcia dawki skumulowanej 1000 mg u 511 pacjentów). Zmiana stężenia hemoglobiny z poziomu wyjściowego w 8. tygodniu wyniosła 1,22 g/dl w grupie otrzymującej Monover i 1,14 g/dl w grupie otrzymującej cukrzan żelaza (oszacowana różnica: 0,008 g/dl [95% CI: -0,06; 0,23]). Wykazano równoważność terapeutyczną obu preparatów (non-inferiority), ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności dla różnicy między schematami leczenia była powyżej -0,5 g/dl.¹⁰

W tym samym badaniu oceniano również bezpieczeństwo stosowania preparatów. W grupie otrzymującej Monover ciężkie lub ostre reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 3 spośród 1019 pacjentów (0,3%, 95% CI [0,06; 0,86%]), co spełniało kryterium bezpieczeństwa (górna granica 95% CI < 3%). W grupie otrzymującej cukrzan żelaza nie potwierdzono ciężkich lub ostrych reakcji nadwrażliwości. Różnica ryzyka między grupami wynosiła 0,29% [95% CI: -0,19; 0,77].<sup data-drug="Monover" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla współistniejącego pierwszorzędowego punktu końcowego oceny bezpieczeństwa, w grupie otrzymującej izomaltozyd żelaza pojawiły się w 3 przypadkach spośród 1019 pacjentów (0,3%) ciężkie lub ostre reakcje nadwrażliwości, co zostało ocenione i potwierdzone przez komitet orzekający. 95% CI [0,06;0,86%] z górną granicą 11

Zależna od hemodializy przewlekła choroba nerek

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu P-Monofer-CKD-03 typu „non-inferiority” z udziałem 351 pacjentów poddawanych hemodializie, porównywano skuteczność produktu Monover (podawanego w pojedynczej iniekcji 500 mg lub 500 mg w dawkach podzielonych) z cukrzanem żelaza (podawanym w dawce 500 mg w dawkach podzielonych). Wykazano podobną skuteczność obu metod leczenia, z ponad 82% pacjentów osiągających docelowe stężenia hemoglobiny (równoważność p = 0,01).¹²

Onkologia: anemia związana z nowotworem

Badanie P-Monofer-CIA-01 było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem typu „non-inferiority” z udziałem 350 pacjentów z chorobą nowotworową i anemią. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio Monover (w dawce pojedynczej maks. 1000 mg w infuzji w ciągu 15 minut lub 500 mg w iniekcji bolusowej w ciągu 2 minut) lub doustny siarczan żelaza (100 mg żelaza pierwiastkowego, dwa razy na dobę przez 12 tygodni). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia hemoglobiny od punktu wyjściowego do 4. tygodnia. Wykazano, że Monover był równorzędny wobec żelaza podawanego doustnie w 4. tygodniu (p < 0,001), a dla infuzji produktu Monover obserwowano szybszy początek odpowiedzi terapeutycznej mierzony stężeniem hemoglobiny.<sup data-drug="Monover" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie P-Monofer-CIA-01 było prowadzonym metodą otwartej próby, porównawczym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem typu non-inferiority, przeprowadzonym z udziałem 350 pacjentów z chorobą nowotworową i anemią, zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej albo Monover lub doustny siarczan żelaza, podawany jako 100 mg żelaza pierwiastkowego doustnie, dwa razy na dobę (200 mg na dobę) przez 12 tygodni. Pacjentów w grupie przyjmującej Monover zrandomizowano do grupy przyjmującej dawki pojedyncze max 1000 mg w infuzji w ciągu 15 minut lub do grupy przyjmującej iniekcję bolusową w dawce 500 mg w ciągu 2 minut. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia Hb od punktu wyjściowego do tygodnia 4. Monover był równorzędny względem żelaza podawanego doustnie w tygodniu 4 (p 13

Gastroenterologia: nieswoiste zapalenie jelit

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu P-Monofer-IBD-01 typu „non-inferiority” z udziałem 338 pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit (IBD), porównywano skuteczność produktu Monover (podawanego w dawce pojedynczej maks. 1000 mg w infuzji w ciągu 15 minut lub 500 mg w iniekcji bolusowej w ciągu 2 minut) z doustnym siarczanem żelaza (podawanym jako 100 mg żelaza pierwiastkowego, dwa razy na dobę przez 8 tygodni). Do obliczenia zapotrzebowania na żelazo dożylne wykorzystano zmodyfikowane równanie Ganzoniego dla docelowej hemoglobiny równej 13 g/dl, co dało średnią dawkę żelaza równą 884 mg żelaza pierwiastkowego, w porównaniu z doustnym żelazem podawanym w łącznej dawce 11 200 mg żelaza pierwiastkowego przez 8 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana stężenia hemoglobiny od punktu wyjściowego do 8. tygodnia.¹⁴

Pacjenci uczestniczący w badaniu wykazywali aktywność choroby o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Nie udało się wykazać równoważności w zmianie poziomu hemoglobiny w okresie 8 tygodni. Zaobserwowana zależność odpowiedzi od dawki w przypadku produktu Monover sugerowała, że rzeczywiste zapotrzebowanie na żelazo dożylne było niedoszacowane przy zastosowaniu zmodyfikowanego równania Ganzoniego. Warto jednak podkreślić, że stopień odpowiedzi mierzony wzrostem stężenia hemoglobiny (≥2 g/dl) wyniósł 93% dla pacjentów otrzymujących dawkę >1000 mg produktu Monover. ^{1000 mg produktu Monover.”>15}

Zdrowie kobiet: okres poporodowy

Badanie P-Monofer-PP-01 było randomizowanym badaniem przeprowadzonym w jednym ośrodku z udziałem 200 zdrowych kobiet, u których wystąpił krwotok poporodowy przekraczający 700 ml oraz ≤1000 ml lub krwotok poporodowy >1000 ml i stężenie hemoglobiny >6,5 g/dl oceniane powyżej 12 godzin po porodzie. Kobiety zrandomizowano w stosunku 1:1 do grup otrzymujących odpowiednio Monover w pojedynczej dawce 1200 mg lub standardową opiekę medyczną. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana całościowego zmęczenia fizycznego w ciągu 12 tygodni po porodzie. Różnica w zmianie wyniku łącznej skali fizycznego zmęczenia w ciągu 12 tygodni po porodzie wyniosła -0,97 (p = 0,006) na korzyść produktu Monover, co wskazuje na istotne zmniejszenie objawów zmęczenia w grupie otrzymującej ten preparat.^{1000 ml i Hb >6,5 g/dl oceniane powyżej 12 godzin po porodzie. Kobiety zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej albo Monover w pojedynczej dawce 1200 mg lub standardową opiekę medyczną. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana całościowego zmęczenia fizycznego w ciągu 12 tygodni po porodzie. Różnica w zmianie wyniku łącznej skali fizycznego zmęczenia w ciągu 12 tygodni po porodzie wyniosła -0,97 (p = 0,006) na korzyść produktu Monover.”>16}