Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Mirtagen

Produkt leczniczy Mirtagen (mirtazapina) w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Lekarz powinien być świadomy szeregu potencjalnych zagrożeń i wdrożyć odpowiednie postępowanie monitorujące u pacjentów otrzymujących ten lek przeciwdepresyjny.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Mirtazapiny nie należy stosować w leczeniu dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Badania kliniczne wykazały większą częstość występowania zachowań samobójczych (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogości (szczególnie agresji, zachowań buntowniczych i przejawów gniewu) u młodszych pacjentów otrzymujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z grupą placebo. Jeżeli jednak ze względu na stan kliniczny podjęta zostanie decyzja o zastosowaniu mirtazapiny, pacjent powinien być uważnie obserwowany pod kątem wystąpienia objawów samobójczych. Brak jest również długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w zakresie wpływu na wzrost, dojrzewanie oraz rozwój poznawczy i behawioralny.²

Ryzyko zachowań samobójczych

Depresja wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa. Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej remisji. Ponieważ poprawa stanu klinicznego może nie nastąpić w ciągu pierwszych kilku tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci wymagają starannej obserwacji do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnych etapach zdrowienia.³

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający istotne skłonności samobójcze przed rozpoczęciem leczenia należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i wymagają ścisłej obserwacji podczas terapii. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 lat stosujących leki przeciwdepresyjne.⁴

W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku i przy zmianie dawki, należy dokładnie obserwować pacjentów, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, pojawienie się myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem.⁵

Ze względu na ryzyko samobójstwa, szczególnie na początku leczenia, pacjent powinien otrzymać najmniejszą liczbę tabletek Mirtagen, co pozwoli zminimalizować ryzyko przedawkowania.⁶

Zaburzenia hematologiczne

Podczas leczenia mirtazapiną opisywano przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego, najczęściej w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy. W badaniach klinicznych odwracalna agranulocytoza występowała rzadko. W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu odnotowano rzadkie przypadki agranulocytozy, w większości odwracalne, jednak niektóre zakończyły się zgonem. Śmiertelne przypadki dotyczyły głównie pacjentów w wieku powyżej 65 lat.⁷

Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na takie objawy jak gorączka, ból gardła, zapalenie jamy ustnej lub inne objawy infekcji. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie mirtazapiną i wykonać badanie krwi.⁸

Zaburzenia wątroby

Leczenie należy przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki.⁹

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, po doustnym podaniu jednorazowej dawki 15 mg mirtazapiny, obserwowano zmniejszenie klirensu leku o około 35% oraz zwiększenie średniego stężenia mirtazapiny w osoczu o około 55% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Z tego względu u tych pacjentów konieczne jest ostrożne dawkowanie.¹⁰

Stany wymagające szczególnego nadzoru

Ostrożnego dawkowania oraz systematycznej i ścisłej kontroli wymagają pacjenci z następującymi schorzeniami:¹¹

• Padaczka i organiczne uszkodzenie mózgu – mimo że doświadczenia kliniczne wskazują na rzadkie występowanie napadów padaczkowych podczas stosowania mirtazapiny, należy zachować ostrożność u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie. W przypadku pojawienia się napadów lub zwiększenia częstości ich występowania, leczenie należy przerwać.¹²
• Zaburzenia czynności nerek – u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 40 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 10 ml/min) po podaniu jednorazowej dawki 15 mg mirtazapiny obserwowano zmniejszenie klirensu leku odpowiednio o 30% i 50% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Średnie stężenie mirtazapiny w osoczu było zwiększone odpowiednio o około 55% i 115%. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) nie obserwowano istotnych różnic w porównaniu do grupy kontrolnej.¹³
• Choroby serca – u pacjentów z zaburzeniami przewodzenia, dławicą piersiową lub niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego należy zastosować standardowe środki ostrożności i dokładnie dobrać dawki jednocześnie stosowanych leków.¹⁴
• Niskie ciśnienie tętnicze – wymaga szczególnej ostrożności podczas leczenia mirtazapiną.¹⁵
• Cukrzyca – u pacjentów z cukrzycą leki przeciwdepresyjne mogą wpływać na kontrolę glikemii. Może być konieczna modyfikacja dawkowania insuliny i/lub doustnych leków hipoglikemizujących. Zaleca się stały nadzór lekarski.¹⁶

Inne istotne ostrzeżenia

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwdepresyjnych, należy zwrócić uwagę na:¹⁷

• Zaburzenia psychotyczne – stosowanie leków przeciwdepresyjnych u pacjentów ze schizofrenią lub innymi zaburzeniami psychotycznymi może pogorszyć ich stan, nasilając objawy paranoidalne.¹⁸
• Zaburzenia afektywne dwubiegunowe – podczas leczenia fazy depresyjnej w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych może nastąpić przejście w fazę maniakalną. Pacjenci z manią lub hipomanią w wywiadzie wymagają dokładnej obserwacji. W przypadku wystąpienia fazy maniakalnej, leczenie mirtazapiną należy przerwać.¹⁹

Objawy odstawienia

Chociaż mirtazapina nie powoduje uzależnienia, doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że nagłe przerwanie leczenia po dłuższym okresie stosowania może czasami powodować objawy odstawienia. W większości przypadków objawy te są łagodne i ustępują samoistnie. Najczęściej opisywane objawy odstawienia obejmują zawroty głowy, pobudzenie, niepokój, bóle głowy i nudności. Mogą one być związane zarówno z odstawieniem leku, jak i z samą chorobą. Zaleca się stopniowe kończenie leczenia mirtazapiną.²⁰

Zaburzenia oddawania moczu

Zaleca się ostrożność u pacjentów z zaburzeniami oddawania moczu, takimi jak przerost gruczołu krokowego, oraz u osób z ostrą jaskrą z wąskim kątem przesączania i podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Ze względu na słabe działanie przeciwcholinergiczne, Mirtagen nie powinien jednak wywoływać istotnych zaburzeń w tych przypadkach.²¹

Akatyzja

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych może wiązać się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem oraz potrzebą ruchu, często związaną z niemożnością utrzymania pozycji siedzącej lub stojącej. Objaw ten występuje najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpi akatyzja, zwiększanie dawki może być szkodliwe.²²

Wydłużenie odstępu QT

W okresie po wprowadzeniu mirtazapiny do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”, tachykardii komorowej i nagłych zgonów. Większość tych doniesień dotyczyła przedawkowania leku lub pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym osób jednocześnie stosujących leki powodujące wydłużenie odstępu QTc. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu mirtazapiny pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, z wywiadem rodzinnym obejmującym wydłużenie odstępu QT, a także podczas jednoczesnego stosowania innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc.²³

Hiponatremia

Bardzo rzadko podczas stosowania mirtazapiny zgłaszano występowanie hiponatremii, prawdopodobnie spowodowanej nieprawidłowym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego (zespół SIADH). Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z grupy ryzyka, w tym u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować hiponatremię.²⁴

Zespół serotoninowy

Zespół serotoninowy może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania leków selektywnie hamujących wychwyt zwrotny serotoniny i innych leków serotoninergicznych. Objawy zespołu serotoninowego obejmują: hipertermię, sztywność mięśni, mioklonie, zaburzenia funkcji wegetatywnych z możliwymi szybkimi zmianami czynności życiowych, zaburzenia świadomości (w tym splątanie, pobudliwość i narastającą agitację prowadzącą do majaczenia i śpiączki). W przypadku pojawienia się takich objawów należy natychmiast przerwać leczenie mirtazapiną i wdrożyć leczenie objawowe. Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że u pacjentów stosujących wyłącznie mirtazapinę zespół serotoninowy występuje bardzo rzadko.²⁵

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

W związku z leczeniem mirtazapiną zgłaszano występowanie ciężkich niepożądanych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), pęcherzowe zapalenie skóry oraz rumień wielopostaciowy, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.²⁶

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na tego typu reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie mirtazapiny. Jeśli u pacjenta wystąpiła którakolwiek z wymienionych reakcji podczas przyjmowania mirtazapiny, pod żadnym pozorem nie należy ponownie rozpoczynać leczenia tym lekiem.²⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci w podeszłym wieku często wykazują większą wrażliwość na działania niepożądane leków przeciwdepresyjnych. Badania kliniczne mirtazapiny nie wykazały jednak częstszego występowania działań niepożądanych u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z innymi grupami wiekowymi.²⁸

Informacje o zawartości aspartamu

Produkt leczniczy Mirtagen w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej zawiera aspartam, pochodną fenyloalaniny. Każda tabletka zawierająca 15 mg, 30 mg lub 45 mg mirtazapiny zawiera odpowiednio 1,68 mg, 3,36 mg lub 5,04 mg fenyloalaniny. Aspartam przyjmowany doustnie ulega hydrolizie w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina, która może być szkodliwa dla pacjentów z fenyloketonurią.²⁹