Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam wykazuje liczne istotne interakcje lekowe, które mają wpływ zarówno na jego farmakokinetykę, jak i farmakodynamikę. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Midazolam metabolizowany jest głównie przez izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5. Substancje, które hamują lub indukują te enzymy, mogą znacząco wpływać na stężenie midazolamu w osoczu, co wymaga dostosowania dawkowania.²

Interakcje farmakokinetyczne midazolamu z substancjami wpływającymi na CYP3A4 są silniej wyrażone przy podaniu doustnym niż dożylnym. Wynika to z faktu, że enzymy CYP3A4 występują również w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym zmianie ulega zarówno klirens, jak i biodostępność midazolamu, natomiast po podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy.³

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie midazolamu z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nasilenia i wydłużenia działania klinicznego leku. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki midazolamu oraz ścisłe monitorowanie pacjenta.⁴

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci otrzymujący midazolam w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji, równocześnie ze silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. na oddziałach intensywnej terapii). W takich przypadkach może dojść do przedłużonego działania nasennego, wydłużenia okresu wybudzania oraz depresji oddechowej.⁵

Azolowe leki przeciwgrzybicze

• Ketokonazol – zwiększa pięciokrotnie stężenie midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym oraz wydłuża około trzykrotnie okres półtrwania. Midazolam podawany z ketokonazolem powinien być stosowany na oddziale intensywnej opieki medycznej, gdzie możliwe jest ścisłe monitorowanie i odpowiednie leczenie depresji oddechowej.⁶
• Worykonazol – powoduje trzykrotne zwiększenie ekspozycji na midazolam podany dożylnie i podobne wydłużenie okresu półtrwania.⁷
• Flukonazol i itrakonazol – zwiększają 2-3 razy stężenie midazolamu w osoczu, wydłużając okres półtrwania 2,4-krotnie (itrakonazol) i 1,5-krotnie (flukonazol).⁸
• Pozakonazol – dwukrotnie zwiększa stężenie midazolamu podawanego dożylnie.⁹

Antybiotyki makrolidowe

• Erytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu o około 1,6-2,0 razy, wydłużając okres półtrwania o 1,5-1,8 razy.¹⁰
• Klarytromycyna – zwiększa stężenie midazolamu maksymalnie 2,5 raza i wydłuża okres półtrwania 1,5-2,0 razy.¹¹
• Telitromycyna – zwiększa 6-krotnie stężenie midazolamu podanego doustnie.¹²
• Roksytromycyna – ma niewielki wpływ na farmakokinetykę midazolamu podawanego dożylnie, wydłużając okres półtrwania o około 30%.¹³

Dożylne leki znieczulające

Propofol podawany dożylnie zwiększa 1,6-krotnie wartość AUC i okres półtrwania midazolamu podawanego dożylnie.¹⁴

Inhibitory proteazy

• Inhibitory proteazy HIV (np. sakwinawir) – mogą znacząco zwiększać stężenie midazolamu. Lopinawir z rytonawirem zwiększa stężenie midazolamu 5,4 razy i wydłuża okres półtrwania. Leczenie powinno odbywać się na oddziale umożliwiającym ścisłe monitorowanie.¹⁵
• Inhibitory proteazy HCV – boceprewir i telaprewir zmniejszają klirens midazolamu, zwiększając 3,4-krotnie wartość AUC i 4-krotnie wydłużając okres półtrwania.¹⁶

Blokery kanału wapniowego

• Diltiazem – zwiększa stężenie midazolamu o około 25% i wydłuża okres półtrwania o 43%.¹⁷
• Werapamil – powoduje trzykrotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania o 41%.¹⁸

Inne leki hamujące CYP3A4

• Atorwastatyna – powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia midazolamu.¹⁹
• Fentanyl – jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu, zwiększającym 1,5-krotnie wartość AUC i okres półtrwania.²⁰
• Nefazodon – powoduje 4,6-krotny wzrost stężenia midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotne wydłużenie okresu półtrwania.²¹
• Aprepitant – w sposób zależny od dawki zwiększa stężenie midazolamu podanego doustnie (3,3-krotnie przy dawce 80 mg/dobę) i około 2-krotnie wydłuża okres półtrwania.²²

Leki indukujące CYP3A

Jednoczesne stosowanie midazolamu z induktorami CYP3A może prowadzić do osłabienia i skrócenia działania klinicznego leku, co może wymagać zwiększenia dawki.²³

Należy pamiętać, że efekt indukcji enzymatycznej rozwija się stopniowo i osiąga maksimum po kilku dniach. Podobnie, po odstawieniu induktora jego działanie utrzymuje się jeszcze przez kilka dni. W przypadku krótkotrwałego stosowania induktorów CYP3A4 interakcje z midazolamem są słabiej wyrażone, natomiast silne induktory mogą wywoływać znaczące interakcje nawet po krótkotrwałym stosowaniu.²⁴

• Ryfampicyna – zmniejsza stężenie midazolamu podawanego dożylnie o około 60% i skraca okres półtrwania o 50-60%. Po podaniu doustnym midazolamu ryfampicyna zmniejsza stężenie leku o 96%.²⁵
• Tikagrelor – jest słabym induktorem CYP3A i tylko nieznacznie wpływa na ekspozycję na midazolam (-12%) i jego metabolit 4-hydroksymidazolam (-23%).²⁶
• Karbamazepina/fenytoina – stosowanie tych leków w dawkach wielokrotnych prowadzi do spadku stężenia midazolamu podawanego doustnie nawet o 90% i skrócenia okresu półtrwania o 60%.²⁷
• Mitotan i enzalutamid – powodują znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu u pacjentów z chorobą nowotworową. Wartość AUC midazolamu zmniejsza się do 5% (mitotan) i 14% (enzalutamid) zwykłych wartości.²⁸
• Klobazam i efawirenz – są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Zwiększają 4-5-krotnie stosunek stężenia aktywnego metabolitu (1′-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego.²⁹
• Wermurafenib – moduluje aktywność izoenzymów CYP i słabo indukuje CYP3A4. Wielokrotnie podawany powoduje zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%).³⁰

Preparaty ziołowe i żywność

• Ziele dziurawca – powoduje spadek stężenia midazolamu o około 20-40% i skraca okres półtrwania o 15-17%. Efekt zależy od użytego wyciągu z ziela dziurawca.³¹
• Kwercetyna (składnik miłorzębu japońskiego/gingko biloba) i żeń-szeń (Panax ginseng) – mają słabe działanie indukujące aktywność enzymatyczną i zmniejszają ekspozycję na midazolam podawany doustnie średnio o 20-30%.³²

Wypieranie z miejsc wiązania z białkami

Kwas walproinowy może wypierać midazolam z miejsc wiązania z białkami, co prowadzi do zwiększenia stężenia wolnego midazolamu. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało ustalone.³³

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie midazolamu z innymi lekami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy może prowadzić do nasilenia sedacji i depresji oddechowej. Do leków tych należą:³⁴

• Pochodne opioidów (leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, leki w leczeniu substytucyjnym)
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• Barbiturany
• Propofol, ketamina, etomidat
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Antagoniści receptora histaminowego H1 starszej generacji
• Leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym

Jednoczesne stosowanie midazolamu z lekami opioidowymi zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki a nawet śmierci ze względu na addytywny efekt depresyjny na ośrodkowy układ nerwowy. W takich przypadkach dawka i czas stosowania powinny być ograniczone.³⁵

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych środków znieczulających, co należy uwzględnić podczas znieczulenia ogólnego.³⁶

Interakcje z alkoholem

Alkohol może znacząco nasilać działanie sedacyjne midazolamu. Dlatego podczas stosowania midazolamu należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu.³⁷

Równoczesne przyjmowanie midazolamu i alkoholu prowadzi do nasilenia depresji ośrodkowego układu nerwowego, co objawia się:

• Zwiększoną i przedłużoną sedacją
• Zaburzeniami psychomotorycznymi
• Zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej
• Możliwością wystąpienia amnezji następczej
• Nasileniem działania hipotensyjnego

Efekt ten jest szczególnie niebezpieczny u pacjentów w podeszłym wieku, z chorobami wątroby lub niewydolnością oddechową. Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie midazolamu może prowadzić do stanu zagrażającego życiu.

Tabela interakcji