Właściwości farmakodynamiczne
Metformin hydrochloride Sandoz GmbH 750 mg

Właściwości farmakodynamiczne metforminy

Metformina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy, a dokładniej do leków obniżających stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insuliny (kod ATC: A10BA02). Charakteryzuje się działaniem przeciwhiperglikemicznym, skutecznie zmniejszając stężenie glukozy w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Co istotne, mechanizm działania metforminy nie opiera się na pobudzaniu wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje ona hipoglikemii.¹

Mechanizm działania

Działanie metforminy opiera się na kilku wzajemnie uzupełniających się mechanizmach:

• Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększenie wrażliwości na insulinę w mięśniach, co prowadzi do poprawy obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach²

Na poziomie molekularnym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez wpływ na syntazę glikogenu. Dodatkowo zwiększa zdolność transportową wszystkich rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT – glucose transporters).³

Działanie pozaglikemiczne

Badania kliniczne wykazały, że poza obniżaniem stężenia glukozy we krwi, metformina wywiera również korzystny wpływ na gospodarkę lipidową oraz masę ciała. Najczęściej obserwowanym pozaglikemicznym efektem jej stosowania jest stabilizacja lub umiarkowana utrata masy ciała.⁴

Metformina w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, stosowana w dawkach terapeutycznych, wywiera korzystny wpływ na profil lipidowy – zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów. Warto zauważyć, że takiego efektu nie wykazano w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, co może wynikać z wieczornej pory podawania leku i możliwego zwiększenia stężenia trójglicerydów w tym czasie.⁵

Skuteczność kliniczna metforminy

Zapobieganie cukrzycy typu 2

Program Profilaktyki Cukrzycy (DPP – Diabetes Prevention Program) stanowi istotne źródło danych dotyczących skuteczności metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu wystąpienia cukrzycy typu 2. To wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne przeprowadzono wśród osób dorosłych z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy. Kryteria włączenia obejmowały: wiek ≥25 lat, BMI ≥24 kg/m² (≥22 kg/m² u Amerykanów pochodzenia azjatyckiego), nieprawidłową tolerancję glukozy oraz stężenie glukozy w osoczu na czczo 95-125 mg/dl (lub ≤125 mg/dl u Indian amerykańskich).⁶

Badanie porównywało trzy podejścia terapeutyczne: intensywną interwencję dotyczącą stylu życia, stosowanie metforminy w dawce 850 mg 2 razy dziennie w połączeniu ze standardową zmianą stylu życia, oraz placebo w połączeniu ze standardową zmianą stylu życia.⁷

Charakterystyka wyjściowa uczestników badania (n=3234, okres obserwacji 2,8 roku) przedstawiała się następująco: średni wiek 50,6±10,7 lat, średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo 106,5±8,3 mg/dl, średnie stężenie glukozy w osoczu 2 godziny po doustnym obciążeniu glukozą 164,6±17,0 mg/dl, średnie BMI 34,0±6,7 kg/m².⁸

Wyniki badania DPP wykazały, że zarówno intensywna modyfikacja stylu życia, jak i metformina istotnie zmniejszały ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy w porównaniu z placebo. Redukcja ryzyka wynosiła odpowiednio 58% (95% CI, 48-66%) dla modyfikacji stylu życia i 31% (95% CI, 17-43%) dla metforminy.⁹

Analiza wyników w poszczególnych grupach wiekowych wykazała, że przewaga interwencji dotyczącej stylu życia nad metforminą była większa u osób starszych. Natomiast największe korzyści z leczenia metforminą odnieśli pacjenci:

• w wieku poniżej 45 lat
• z BMI ≥35 kg/m²
• z wyjściowym stężeniem glukozy w osoczu 2 godziny po doustnym obciążeniu wynoszącym 9,6-11,0 mmol/l
• z wyjściowym poziomem HbA1c ≥6,0%
• z cukrzycą ciężarnych w wywiadzie¹⁰

W całej populacji uczestników programu DPP, liczba pacjentów, u których konieczne było zastosowanie leczenia w okresie trzech lat, aby zapobiec jednemu przypadkowi jawnej cukrzycy, wynosiła 6,9 w grupie intensywnej interwencji dotyczącej stylu życia oraz 13,9 w grupie metforminy.¹¹

Stosowanie metforminy pozwoliło opóźnić o około trzy lata osiągnięcie punktu skumulowanej zapadalności na cukrzycę wynoszącej 50% w porównaniu z placebo.¹²

Długoterminowa obserwacja – badanie DPPOS

Badanie Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) stanowiło długoterminową kontynuację badania DPP, obejmującą ponad 87% pierwotnej populacji badania.¹³

Wyniki tego badania (n=2776) po 15 latach obserwacji wykazały, że skumulowana częstość występowania cukrzycy wyniosła:

• 62% w grupie placebo
• 56% w grupie leczonej metforminą
• 55% w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia¹⁴

Współczynnik występowania cukrzycy wyniósł 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki na 100 osobo-lat odpowiednio w grupie placebo, grupie leczonej metforminą i grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. W porównaniu do placebo, zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy wyniosło 18% [współczynnik ryzyka (hazard ratio, HR) 0,82, 95% CI 0,72-0,93; p=0,001] w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p<0,0001) w grupie intensywnej modyfikacji stylu życia.<sup data-drug="Metformin hydrochloride Sandoz GmbH" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik występowania cukrzycy wyniósł 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki na 100 osobo-lat odpowiednio w grupie placebo, grupie leczonej metforminą i grupie intensywnej modyfikacji stylu życia. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia cukrzycy wyniosło 18% [współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) 0,82, 95-procentowy przedział ufności (ang. confidence interval, CI) 0,72-0,93; p=0,001)] w grupie leczonej metforminą i 27% (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83, p15

Dla złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym (obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię) nie wykazano istotnych różnic między grupami. Jednakże wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania tego złożonego punktu końcowego była o 28% niższa w porównaniu do pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95% CI 0,63-0,83, p<0,0001).<sup data-drug="Metformin hydrochloride Sandoz GmbH" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla złożonego punku końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym, obejmującego nefropatię, retinopatię i neuropatię, wyniki nie różniły się istotnie pomiędzy grupami, jednak wśród uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca podczas badania DPP/DPPOS, częstość występowania złożonego punktu końcowego związanego z krążeniem mikronaczyniowym była o 28% niższa w porównaniu do tych pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca (współczynnik ryzyka 0,72, 95-procentowy przedział ufności, 0,63-0,83, p16

Należy zauważyć, że nie są dostępne prospektywne dane porównawcze dla metforminy dotyczące wyników związanych z krążeniem makronaczyniowym u pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy i/lub nieprawidłowym stężeniem glukozy na czczo i/lub zwiększonym stężeniem HbA1c.¹⁷

Czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2

Opublikowane czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 obejmują:

• Pochodzenie etniczne – azjatyckie lub rasy czarnej
• Wiek – powyżej 40 lat
• Zaburzenia gospodarki lipidowej (dyslipidemia)
• Nadciśnienie tętnicze
• Otyłość lub nadwaga
• Występowanie cukrzycy u krewnych pierwszego stopnia
• Cukrzyca ciężarnych w wywiadzie
• Zespół policystycznych jajników (PCOS)¹⁸

Przy identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 zaleca się korzystanie ze zwalidowanych narzędzi oceny ryzyka oraz uwzględnienie aktualnych narodowych wytycznych dotyczących definicji stanu przedcukrzycowego.¹⁹

Leczenie cukrzycy typu 2

Prospektywne randomizowane badanie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dostarczyło istotnych dowodów na długotrwałe korzyści z intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z nadwagą, chorych na cukrzycę typu 2. Badanie przeprowadzono wśród pacjentów, którym po nieskutecznym leczeniu samą dietą podawano metforminę o natychmiastowym uwalnianiu jako leczenie pierwszego rzutu.²⁰

Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu tylko dietą, wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszystkich powikłań cukrzycy w grupie otrzymującej metforminę (29,8 zdarzenia/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0034
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanego z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,017
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej w grupie leczonej metforminą (13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat) (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat) (p=0,021)
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego w grupie leczonej metforminą (11 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną tylko dietą (18 zdarzeń/1000 pacjentolat) (p=0,01)²¹

Warto podkreślić, że nie wykazano korzyści ze stosowania metforminy jako leku drugiego rzutu w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika. U wybranych pacjentów z cukrzycą typu 1 stosowano metforminę w skojarzeniu z insuliną, jednakże korzyści wynikające z tego skojarzenia nie zostały oficjalnie ustalone.²²