Właściwości farmakokinetyczne
Metformin hydrochloride Sandoz GmbH 750 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki metforminy

Metformina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jej profil terapeutyczny. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tego leku, obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu.¹

Wchłanianie metforminy

Proces wchłaniania metforminy chlorowodorku z tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazuje istotne różnice w porównaniu do preparatów o natychmiastowym uwalnianiu. Po podaniu doustnym tabletki o przedłużonym uwalnianiu, wchłanianie substancji czynnej jest znacząco opóźnione – maksymalne stężenie w osoczu (tmax) osiągane jest po około 7 godzinach, podczas gdy dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu tmax wynosi zaledwie 2,5 godziny.²

Wpływ dawki na farmakokinetykę

W stanie stacjonarnym, podobnie jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) nie zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Warto podkreślić, że wartość AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do wartości obserwowanej po podaniu 1000 mg metforminy w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych dwa razy na dobę.³

Zmienność parametrów farmakokinetycznych

Zmienność wewnątrzosobnicza parametrów Cmax i AUC dla metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest porównywalna do obserwowanej przy podawaniu metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu. Po wielokrotnym podaniu metforminy w dawkach do 2000 mg w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu nie obserwuje się akumulacji leku w organizmie.⁴

Wpływ posiłku na wchłanianie

Przyjmowanie metforminy na czczo lub po posiłku wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. AUC zmniejsza się o 30% w przypadku podania tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo, jednak zarówno Cmax, jak i tmax pozostają bez zmian. Po podaniu tabletki o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1000 mg po posiłku, AUC zwiększa się znacząco – o 77%, Cmax zwiększa się o 26%, a tmax jest nieznacznie wydłużone o około 1 godzinę. Warto zaznaczyć, że średnie wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu prawie nie ulega zmianie w zależności od składu posiłku.⁵

Biorównoważność różnych mocy tabletek

Badania biorównoważności wykazały, że metformina podana zdrowym ochotnikom w dawce 1500 mg (zarówno na czczo, jak i po posiłku) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg jest biorównoważna z metforminą w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 500 mg pod względem Cmax i AUC. Podobnie, metformina podana w dawce 1000 mg (na czczo i po posiłku) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest biorównoważna z metforminą o mocy 500 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podanej w dawce 1000 mg w odniesieniu do parametrów Cmax i AUC.⁶

Szczegółowe dane farmakokinetyczne dla różnych mocy

Po jednorazowym podaniu doustnym 1500 mg metforminy w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu o mocy 750 mg, średnie maksymalne stężenie metforminy w osoczu wynosi 1193 ng/ml, a mediana czasu do jego osiągnięcia to 5 godzin (zakres od 4 do 12 godz.). Natomiast po jednorazowym podaniu doustnym jednej tabletki metforminy o przedłużonym uwalnianiu po posiłku, średnie stężenie maksymalne w osoczu wynoszące 1214 ng/ml jest osiągane w medianie czasu 5 godzin (przedział od 4 do 10 godzin).⁷

Dystrybucja metforminy w organizmie

Metformina charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji w organizmie. Wiązanie leku z białkami osocza jest nieznaczne, co wpływa na jego biodostępność. Lek przenika do wnętrza erytrocytów, które prawdopodobnie stanowią drugi kompartment dystrybucji. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż maksymalne stężenie w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Średnia wartość objętości dystrybucji (Vd) mieści się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów.⁸

Metabolizm metforminy

Jedną z kluczowych cech farmakokinetycznych metforminy chlorowodorku jest brak metabolizmu w organizmie ludzkim. Lek jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej. W badaniach nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi, co odróżnia ten lek od wielu innych substancji farmakologicznych.⁹

Eliminacja metforminy

Proces eliminacji metforminy odbywa się głównie poprzez nerki. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co jednoznacznie wskazuje, że lek jest wydalany zarówno w procesie przesączania kłębuszkowego, jak i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce metforminy. Klirens nerkowy leku zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są jednak niewystarczające do wiarygodnego oszacowania ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek. Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki w oparciu o skuteczność i/lub tolerancję leku.¹¹