Właściwości farmakodynamiczne meropenemu

Meropenem jest antybiotykiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej karbapenemów (kod ATC: J01DH02), stosowanym w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Produkt leczniczy Meropenem Genoptim dostępny jest w dwóch dawkach: 500 mg oraz 1000 mg w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.¹

Mechanizm działania

Meropenem wykazuje silne działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Substancja czynna wiąże się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP – penicillin-binding proteins), co prowadzi do zaburzenia integralności strukturalnej bakterii i ich śmierci.²

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna (PK/PD)

Skuteczność działania meropenemu, podobnie jak innych antybiotyków beta-laktamowych, jest najsilniej skorelowana z czasem, w którym stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) dla danego patogenu. Parametr ten określany jest jako T >MIC. W badaniach nieklinicznych wykazano, że meropenem był skuteczny, gdy jego stężenie w osoczu przekraczało wartość MIC dla danego patogenu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Należy jednak zaznaczyć, że taka zależność nie została jednoznacznie potwierdzona w badaniach klinicznych.^{MIC), najlepiej odpowiada skuteczności. W modelach nieklinicznych meropenem wykazywał aktywność, kiedy stężenia w osoczu przekraczały MIC organizmu wywołującego zakażenie przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Klinicznie nie ustalono takiej zależności.”>3}

Mechanizmy oporności bakterii

Bakterie mogą rozwijać oporność na meropenem poprzez kilka mechanizmów:⁴

1. Zmniejszenie przepuszczalności zewnętrznej błony bakterii Gram-ujemnych – związane z ograniczonym wytwarzaniem poryn
2. Zmniejszenie powinowactwa meropenemu do docelowych białek wiążących penicyliny (PBP)
3. Zwiększenie ekspresji składników pompy wypłukującej, usuwających antybiotyk z komórki bakteryjnej
4. Wytwarzanie enzymów beta-laktamaz zdolnych do hydrolizy karbapenemów

Na terenie Unii Europejskiej obserwuje się lokalne występowanie skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy.⁵

Istotne jest, że nie występuje oporność krzyżowa wynikająca z mechanizmu działania pomiędzy meropenemem a antybiotykami z grup chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin. Jednak bakterie mogą wykazywać oporność na wiele grup antybiotyków jednocześnie, jeśli mechanizm oporności obejmuje zmniejszoną przepuszczalność błony komórkowej lub obecność pomp wypłukujących.⁶

Stężenia graniczne

Europejska Komisja ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ustaliła kliniczne stężenia graniczne MIC dla meropenemu, pozwalające klasyfikować drobnoustroje jako wrażliwe lub oporne na leczenie tym antybiotykiem.⁷

Odnośniki do tabeli stężeń granicznych:⁸

• Odnośnik 1: Meropenem jest jedynym karbapenemem stosowanym w zapaleniu opon mózgowych.
• Odnośnik 2: Szczepy oporne występują rzadko lub dotychczas nie zostały wykryte. W przypadku wykrycia takiego szczepu należy powtórnie zidentyfikować oraz wykonać testy lekowrażliwości, a po potwierdzeniu wyników, przesłać szczep do laboratorium referencyjnego.
• Odnośnik 3: O wrażliwości gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na cefoksytynę.
• Odnośnik 4: Stężenie graniczne meropenemu odnosi się wyłącznie do poważnych zakażeń układowych N.meningitidis (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z posocznicą lub bez).
• Odnośnik 5: O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C i G na antybiotyki beta-laktamowe wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na penicylinę.

Należy zauważyć, że nie zaleca się badania lekowrażliwości w przypadku Enterococcus spp., ponieważ meropenem jest nieodpowiedni w leczeniu zakażeń wywołanych przez ten gatunek. Izolaty bakterii można zgłaszać jako oporne bez uprzedniego testowania wrażliwości.⁹

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Występowanie oporności nabytej może różnić się w zależności od położenia geograficznego i czasu, dlatego istotne jest posiadanie aktualnych informacji o lokalnej oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy skuteczność meropenemu może być wątpliwa ze względu na lokalny poziom oporności, zaleca się konsultację z ekspertem.¹⁰

Poniżej przedstawiono szczegółową listę patogenów, wobec których meropenem wykazuje aktywność, opracowaną na podstawie doświadczenia klinicznego i wytycznych terapeutycznych.¹¹

Gatunki zazwyczaj wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹²

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (szczepy wrażliwe na metycylinę)
• Inne gatunki Staphylococcus (wrażliwe na metycylinę), w tym Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri, obejmująca S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius
• Streptococcus pneumoniae – pneumokok, istotny patogen w zakażeniach dróg oddechowych oraz zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych
• Streptococcus pyogenes (grupa A) – odpowiedzialny za wiele zakażeń tkanek miękkich

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹³

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli – najczęstszy czynnik etiologiczny zakażeń układu moczowego
• Haemophilus influenzae – istotny patogen w zakażeniach dróg oddechowych
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae – ważny czynnik etiologiczny zakażeń szpitalnych
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis – główny czynnik etiologiczny zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁴

• Clostridium perfringens – powoduje m.in. zgorzel gazową
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus spp., w tym P. micros, P. anaerobius i P. magnus

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁵

• Bacteroides caccae
• Grupa Bacteroides fragilis – najczęstsze beztlenowe patogeny w zakażeniach wewnątrzbrzusznych
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Gatunki, wśród których oporność nabyta może stwarzać problem

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁶

• Enterococcus faecium – naturalnie mniej wrażliwy na meropenem niż E. faecalis

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁷

• Acinetobacter spp. – szczególnie problematyczne w zakażeniach szpitalnych
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa – ważny patogen szpitalny często wykazujący oporność na wiele antybiotyków

Organizmy o oporności wrodzonej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁸

• Stenotrophomonas maltophilia
• Legionella spp.

Inne drobnoustroje:¹⁹

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumoniae

Należy zaznaczyć, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) są jednocześnie oporne na meropenem. Ponadto w niektórych krajach Unii Europejskiej odsetek szczepów opornych dla określonych patogenów może przekraczać 50%.²⁰

Nosacizna i melioidoza

Stosowanie meropenemu w leczeniu nosacizny i melioidozy u ludzi opiera się na danych dotyczących wrażliwości in vitro bakterii Burkholderia mallei oraz Burkholderia pseudomallei, a także na ograniczonych danych klinicznych od pacjentów. Lekarz prowadzący powinien zapoznać się z krajowymi oraz międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia tych rzadkich, ale poważnych zakażeń.²¹