Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych meropenemu

Meropenem, dostępny jako proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji w dawkach 500 mg i 1 g, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zastosowanie kliniczne. Wiedza o tych właściwościach jest niezbędna do właściwego dawkowania leku u różnych grup pacjentów.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

U osób zdrowych meropenem charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym. Średni okres półtrwania wynosi około 1 godziny, a średnia objętość dystrybucji około 0,25 l/kg (11-27 l). Średni klirens leku wynosi 287 ml/min przy dawce 250 mg i ulega zmniejszeniu do 205 ml/min przy dawce 2 g.²

Maksymalne stężenie i pole pod krzywą

Po podaniu meropenemu w 30-minutowym wlewie dożylnym obserwuje się zależność stężenia maksymalnego (Cmax) i pola pod krzywą (AUC) od dawki:

Przy krótszej infuzji, trwającej 5 minut, wartości Cmax są wyższe i wynoszą 52 µg/ml po dawce 500 mg oraz 112 µg/ml po dawce 1000 mg.³

Kumulacja leku

Ważną właściwością meropenemu jest brak kumulacji przy wielokrotnym podawaniu co 8 godzin u osób z prawidłową czynnością nerek, co ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa terapii.⁴

Dystrybucja meropenemu w organizmie

Farmakokinetyka dwuwykładnicza obserwowana jest głównie po szybkim podaniu (czas krótszy niż 5 minut), natomiast po dłuższej infuzji (30 minut) jest ona mniej wyraźna.⁵

Wiązanie z białkami osocza

Meropenem charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – średnio około 2%, co jest wartością niezależną od stężenia leku. Ta właściwość wpływa korzystnie na dystrybucję leku do tkanek.⁶

Penetracja do tkanek

Meropenem wykazuje doskonałą penetrację do wielu płynów i tkanek organizmu. Lek dobrze przenika do:

• płuc i wydzieliny oskrzelowej
• żółci
• płynu mózgowo-rdzeniowego
• tkanek żeńskiego układu płciowego
• skóry
• powięzi
• mięśni
• wysięku do jamy otrzewnej

Ta właściwość ma szczególne znaczenie w leczeniu zakażeń w różnych lokalizacjach anatomicznych.⁷

U pacjentów po zabiegach chirurgicznych z powodu zakażeń w obrębie jamy brzusznej, którym podawano 1000 mg meropenemu co 8 godzin, zaobserwowano większą objętość dystrybucji wynoszącą 27 l, przy porównywalnych wartościach Cmax i okresu półtrwania do tych obserwowanych u osób zdrowych.⁸

Metabolizm meropenemu

Meropenem podlega metabolizmowi na drodze hydrolizy pierścienia beta-laktamowego, w wyniku czego powstaje mikrobiologicznie nieaktywny metabolit. Ważną cechą leku jest mniejsza wrażliwość na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I) w porównaniu do imipenemu, co eliminuje konieczność jednoczesnego podawania inhibitora tego enzymu.⁹

Eliminacja meropenemu

Meropenem jest głównie wydalany przez nerki, co determinuje konieczność dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek:

• Około 70% (50-75%) leku jest wydalane w niezmienionej postaci w ciągu 12 godzin
• Około 28% dawki jest wykrywane w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu
• Jedynie około 2% dawki jest wydalane z kałem

Badania z użyciem probenecydu oraz pomiary klirensu nerkowego wskazują, że meropenem podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce meropenemu, które wymagają dostosowania dawki:

Zwiększeniu ulega również stężenie mikrobiologicznie nieaktywnych metabolitów z otwartym pierścieniem beta-laktamowym. U pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek zaleca się modyfikację dawkowania.¹¹

Hemodializa

Meropenem jest skutecznie usuwany podczas hemodializy, a klirens hemodializacyjny jest około 4-krotnie wyższy niż u pacjentów z bezmoczem. Ta informacja jest istotna przy planowaniu dawkowania u pacjentów dializowanych.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazały brak istotnego wpływu choroby wątroby na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych. W przeciwieństwie do zaburzeń czynności nerek, w przypadku niewydolności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.¹³

Pacjenci dorośli z zakażeniami

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dorosłych pacjentów z zakażeniami nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do zdrowych osób o równoważnej czynności nerek. Model populacyjny opracowany na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniami w jamie brzusznej lub zapaleniem płuc wykazał zależność objętości głównego kompartmentu od masy ciała oraz zależność klirensu od klirensu kreatyniny i wieku pacjenta.¹⁴

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka meropenemu u dzieci wykazuje pewne charakterystyczne cechy. Badania u niemowląt i dzieci z zakażeniami po dawkach 10, 20 i 40 mg/kg mc. wykazały wartości Cmax porównywalne do obserwowanych u dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg.¹⁵

Okresy półtrwania u dzieci są podobne do obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem najmłodszych pacjentów poniżej 6 miesiąca życia, u których t1/2 wynosi 1,6 godziny.¹⁶

Średnie wartości klirensu meropenemu u dzieci są zależne od wieku i wynoszą:

• 5,8 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 6-12 lat
• 6,2 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 2-5 lat
• 5,3 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 6-23 miesięcy
• 4,3 ml/min/kg mc. u dzieci w wieku 2-5 miesięcy

Około 60% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 12 godzin jako meropenem, a następne 12% w postaci metabolitu.¹⁷

Istotną informacją kliniczną jest zdolność meropenemu do przenikania przez barierę krew-mózg. U dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 20% stężenia w osoczu, przy czym obserwuje się znaczącą zmienność osobniczą.¹⁸

Noworodki

Farmakokinetyka meropenemu u noworodków wykazuje pewne specyficzne cechy. Większy klirens obserwuje się u noworodków w starszym wieku chronologicznym lub ciążowym. Ogólny średni biologiczny okres półtrwania u noworodków wynosi 2,9 godziny.¹⁹

Symulacja Monte Carlo oparta na modelu PK populacji wykazała, że dawka 20 mg/kg mc. podawana co 8 godzin pozwala osiągnąć T>MIC 60% dla Pseudomonas aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przedwcześnie i u 91% noworodków urodzonych o czasie. Parametr T>MIC oznacza czas, w którym stężenie leku przekracza minimalne stężenie hamujące wzrost patogenu.²⁰

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka meropenemu u osób w wieku 65-80 lat wykazuje zmniejszenie klirensu osoczowego, które jest skorelowane ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny oraz mniejszą redukcją klirensu pozanerkowego. Modyfikacja dawkowania u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna, z wyjątkiem przypadków umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek.²¹