Właściwości farmakodynamiczne
Livazo 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Livazo

Livazo (pitawastatyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A08). Jest to lek stosowany w terapii hipercholesterolemii i mieszanej dyslipidemii, którego działanie farmakodynamiczne obejmuje przede wszystkim obniżenie podwyższonego stężenia LDL-C, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów, a także podwyższenie stężenia cholesterolu HDL.¹

Mechanizm działania

Pitawastatyna działa poprzez kompetytywne hamowanie reduktazy HMG-CoA, która jest kluczowym enzymem ograniczającym szybkość biosyntezy cholesterolu w wątrobie. To działanie prowadzi do podwyższonej ekspresji receptorów LDL w wątrobie, co z kolei zwiększa wychwyt krążących LDL z krwi. Konsekwencją tego mechanizmu jest obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) oraz cholesterolu LDL (LDL-C) we krwi. Dodatkowo, długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie przyczynia się do obniżenia wydzielania VLDL do krwi, co skutkuje równoczesnym obniżeniem stężenia trójglicerydów (TG) w osoczu.²

Działanie farmakodynamiczne

Livazo wykazuje kompleksowy wpływ na profil lipidowy pacjentów. Poza obniżeniem stężenia LDL-C, cholesterolu całkowitego i trójglicerydów oraz podwyższeniem stężenia HDL-C, lek obniża również stężenie Apo-B i zwiększa stężenie Apo-A1 w zróżnicowanym stopniu. Dodatkowo, wpływa korzystnie na wskaźniki miażdżycowe, obniżając stężenie cholesterolu nie-HDL-C, stosunek TC/HDL-C oraz stosunek Apo-B/Apo-A1.³

Reakcja na dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią prezentuje się następująco:

*niekorygowane

Dane przedstawiają skorygowaną średnią procentową zmianę od stanu początkowego w ciągu 12 tygodni.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Badania u pacjentów z hipercholesterolemią

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (w tym 1239 pacjentów leczonych dawką leczniczą pitawastatyny, przy średnim stężeniu początkowym LDL-C około 4,8 mmol/l), Livazo wykazywał trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B oraz podwyższał stężenie HDL-C i Apo-A1. Dodatkowo, odnotowano obniżenie wskaźników TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1. Przy podawaniu Livazo w dawce 2mg, stężenie LDL-C było obniżone o 38-39%, natomiast przy stosowaniu dawki 4mg redukcja sięgała 44-45%. Co istotne, większość pacjentów stosujących dawkę 2mg osiągnęła cel terapeutyczny zgodny z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS), uzyskując poziom LDL-C <3 mmol/l.⁵

Badania u pacjentów w podeszłym wieku

Skuteczność i bezpieczeństwo pitawastatyny zostały również potwierdzone w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat. W kontrolowanym badaniu z udziałem 942 takich pacjentów (434 leczonych produktem Livazo w dawce 1mg, 2mg lub 4mg) z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią (średnie stężenie początkowe LDL-C około 4,2 mmol/l), wartości LDL-C zmniejszyły się odpowiednio o 31%, 39,0% i 44,3%. Około 90% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według wytycznych EAS. Warto podkreślić, że ponad 80% pacjentów otrzymywało dodatkowe leki, jednak częstość występowania objawów niepożądanych była podobna we wszystkich leczonych grupach, a mniej niż 5% pacjentów musiało zakończyć udział w badaniu z powodu działań niepożądanych. Analizy bezpieczeństwa i skuteczności w podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥75 lat) wykazały podobne wyniki.⁶

Badania u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem 761 pacjentów (w tym 507 leczonych produktem Livazo 4mg) z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną, u których występowały co najmniej 2 czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) lub dyslipidemią mieszaną i współistniejącą cukrzycą typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l), około 80% pacjentów uzyskało cel terapeutyczny według EAS (3 lub 2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka). W tych grupach pacjentów stężenie LDL-C było obniżone odpowiednio o 44% i 41%.⁷

Długoterminowe badania skuteczności

Długoterminowe badania trwające do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią wykazały trwałe i stałe obniżanie się stężeń LDL-C, umożliwiające osiągnięcie celu terapeutycznego według EAS. Jednocześnie obserwowano ciągły wzrost stężenia HDL-C. W szczególności, w badaniu obejmującym 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami (obniżenie stężenia LDL-C o 42,3%, osiągnięcie celu EAS przez 69% pacjentów, wzrost HDL-C o 5,6%), po kolejnych 52 tygodniach leczenia pitawastatyną w dawce 4mg uzyskano następujące wartości: obniżenie stężenia LDL-C o 42,9%, osiągnięcie celu EAS przez 74% pacjentów oraz wzrost stężenia HDL-C o 14,3%.⁸

W japońskim dwuletnim badaniu obserwacyjnym LIVES-01, które zostało przedłużone o kolejne 3 lata (całkowity czas trwania leczenia – 5 lat), wzięło udział 6582 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych pitawastatyną w dawce 1, 2 lub 4mg. Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania. Stężenie HDL-C zwiększyło się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Co istotne, większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (<40 mg/dl) – poziom tego parametru wzrósł o 11,9% po 3 miesiącach, a po 5 latach obserwowano wzrost o 28,9%.⁹

Wpływ na blaszkę miażdżycową

W badaniu JAPAN-ACS porównano wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4mg lub atorwastatyną w dawce 20mg przez okres 8 lub 12 miesięcy na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych u 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych. Ocenę przeprowadzono za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego. Wyniki wykazały porównywalną skuteczność obu leków, skutkującą zmniejszeniem objętości blaszki o około 17% (-16,9 ± 13,9% dla pitawastatyny oraz -18,1 ± 14,2% dla atorwastatyny). W obu przypadkach zmniejszenie blaszki było związane z negatywną przebudową naczyń (zmiana objętości z 113,0 do 105,4 mm³). Co ciekawe, w tym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki miażdżycowej, w porównaniu do wyników badań kontrolowanych placebo.¹⁰

Należy podkreślić, że dotychczas nie oceniono pozytywnego wpływu pitawastatyny na śmiertelność i chorobowość.¹¹

Wpływ na cukrzycę

Wpływ pitawastatyny na ryzyko rozwoju cukrzycy został zbadany w kilku badaniach klinicznych. W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym w Japonii, 1269 pacjentów z zaburzeniami tolerancji glukozy, którzy otrzymali zalecenie zmiany stylu życia, randomizowano do grupy otrzymującej Livazo w dawce 1mg lub 2mg na dobę lub do grupy kontrolnej. W okresie obserwacji wynoszącym średnio 2,8 lat, u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej rozwinęła się cukrzyca, w porównaniu do 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej Livazo. Współczynnik ryzyka wyniósł 0,82 [95% CI 0,68-0,99], co wskazuje na ochronny efekt leku.¹²

Dodatkowo, metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu dalszej obserwacji 17,3 tygodni [odchylenie standardowe 17,7 tygodni]), obejmująca 4815 pacjentów niechorujących na cukrzycę, wykazała neutralny wpływ stosowania Livazo na ryzyko wystąpienia cukrzycy. Cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej oraz 0,50% pacjentów otrzymujących Livazo, co daje względne ryzyko 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]. W tej metaanalizie 6,5% (103/1579) pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo, a pozostali pacjenci otrzymywali inne statyny, w tym atorwastatynę, prawastatynę i symwastatynę.¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność pitawastatyny została potwierdzona również w populacji pediatrycznej. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo NK-104-4.01EU (n=106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci pediatryczni (dzieci i młodzież w wieku ≥6 lat i <17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka otrzymywali pitawastatynę w dawce 1mg, 2mg, 4mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, a pacjenci znajdowali się w różnych fazach dojrzewania według skali Tannera. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 23,5%, 30,1% i 39,3% dla pitawastatyny (odpowiednio dla dawek 1, 2 i 4mg), w porównaniu do 1,0% dla placebo.¹⁴

W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z oceną bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n=113, w tym 87 pacjentów pediatrycznych z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo), pacjenci pediatryczni z hiperlipidemią wysokiego ryzyka otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie od dawki 1mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 2mg i 4mg w celu osiągnięcia optymalnego celu terapeutycznego – stężenia LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l). U większości pacjentów (n=103) dobową dawkę pitawastatyny zwiększono do 4mg. Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w 52. tygodniu badania. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (AHA) <130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA <110 mg/dl. Redukcja LDL-C była zależna od wieku – wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku ≥6 do <10 lat (n=42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥10 do <16 lat (n=61) i 34,5% dla pacjentów w wieku ≥16 do <17 lat (n=9). Płeć pacjenta nie wpływała na odpowiedź na leczenie. Dodatkowo, w 52. tygodniu badania średnie stężenie cholesterolu całkowitego (TC) zmniejszyło się o 29,5%, a średnie stężenie trójglicerydów (TG) o 7,6%.¹⁵

Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań produktu Livazo u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.¹⁶

Skuteczność u pacjentów zakażonych wirusem HIV

Skuteczność pitawastatyny i innych statyn w obniżaniu stężenia LDL-C jest zmniejszona u pacjentów z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem wirusem HIV lub leczonych z powodu tego zakażenia w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonych HIV.¹⁷

W badaniu INTREPID, 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią (n=126 w każdym ramieniu leczenia) zostało włączonych do 4-tygodniowej fazy wypłukiwania/wprowadzania diety, a następnie losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu.¹⁸

Stężenie LDL-C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P<0,0001 w 12. tygodniu oraz -8,4%; P=0,0007 w 52. tygodniu). Stwierdzono istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności, obejmujących TC, nie-HDL-C i Apo-B, przy czym większe zmniejszenie wartości każdego z parametrów obserwowano w grupie leczonej pitawastatyną niż w grupie leczonej prawastatyną.¹⁹

Nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4mg. W 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 >200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący >0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.²⁰