Właściwości farmakokinetyczne pitawastatyny

Pitawastatyna jest substancją czynną preparatu Livazo, dostępnego w postaci tabletek powlekanych, zawierających pitawastatynę w postaci soli wapnia. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tego leku, uwzględniającą najważniejsze procesy zachodzące w organizmie po jego podaniu.¹

Wchłanianie

Pitawastatyna podlega szybkiemu wchłanianiu z górnej części przewodu pokarmowego. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około godziny od momentu doustnego podania leku. Istotne klinicznie jest to, że spożywanie pokarmu nie ma wpływu na proces absorpcji pitawastatyny. Lek w niezmienionej postaci znajduje się w krążeniu wątrobowo-jelitowym żółci i jest efektywnie wchłaniany zarówno w jelicie czczym, jak i w jelicie krętym. Całkowita biodostępność pitawastatyny została określona na poziomie 51%.²

Dystrybucja

W ludzkim osoczu ponad 99% pitawastatyny występuje w formie związanej z białkami osocza. Główne białka transportujące to albumina oraz kwaśna glikoproteina alfa-1. Średnia objętość dystrybucji pitawastatyny wynosi w przybliżeniu 133 litrów. Istotnym aspektem dystrybucji jest aktywny transport pitawastatyny do jej miejsca działania i metabolizmu – hepatocytów. Transport ten odbywa się za pośrednictwem licznych transporterów wątrobowych, przede wszystkim OATP1B1 i OATP1B3.³

Parametr AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) w osoczu wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą, z około 4-krotną różnicą pomiędzy wartością najwyższą i najniższą. Wyniki badań genetycznych nad SLCO1B1 (genem kodującym transporter OATP1B1) wskazują, że polimorfizm tego genu może być przyczyną obserwowanej zmienności wartości AUC. Warto odnotować, że pitawastatyna nie jest substratem dla glikoproteiny p, co odróżnia ją od niektórych innych statyn.⁴

Metabolizm

Charakterystyczną cechą metabolizmu pitawastatyny jest to, że w osoczu występuje ona w znacznej większości w niezmienionej formie. Głównym metabolitem jest nieaktywny lakton, tworzony przy udziale enzymów UDP glukuronozylotransferazy (w szczególności UGT1A3 i UGT2B7). Proces ten rozpoczyna się od utworzenia produktu pośredniego – pitawastatyny sprzężonej z glukuronidem (poprzez wiązanie typu estrowego).⁵

Badania in vitro z wykorzystaniem 13 izoform cytochromu P450 (CYP) wykazały, że metabolizm pitawastatyny przy udziale tego układu enzymatycznego jest minimalny. Jedynie izoenzymy CYP2C9 (a w mniejszym stopniu również CYP2C8) biorą udział w metabolizmie pitawastatyny, prowadząc do powstania metabolitów o mniejszym znaczeniu klinicznym.⁶

Eliminacja

Pitawastatyna w niezmienionej postaci jest szybko eliminowana z wątroby do żółci, jednak znaczna część podlega recyrkulacji w krążeniu wątrobowo-jelitowym, co wydłuża czas działania leku. Z badań wynika, że mniej niż 5% pitawastatyny jest wydalane z moczem, co potwierdza dominującą rolę eliminacji wątrobowej.⁷

Połowiczny czas eliminacji pitawastatyny z osocza wynosi od 5,7 godziny po podaniu pojedynczej dawki do 8,9 godziny w stanie równowagi dynamicznej. Średnia geometryczna klirensu po doustnym podaniu pojedynczej dawki została określona na poziomie 43,4 l/h.⁸

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Badania wykazały, że przyjmowanie pitawastatyny z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu prowadzi do obniżenia maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax) o 43%. Istotne jest jednak to, że mimo zmniejszonego Cmax, całkowita ekspozycja na lek mierzona wartością AUC pozostaje niezmieniona. Ten profil interakcji z pokarmem stanowi zaletę kliniczną, ponieważ umożliwia elastyczne stosowanie leku względem posiłków.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych porównujących zdrowych ochotników podzielonych na grupy osób młodych i starszych (≥65 lat) wykazano, że AUC pitawastatyny było 1,3-krotnie wyższe u osób starszych. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, różnica ta nie miała wpływu ani na bezpieczeństwo, ani na skuteczność stosowania produktu Livazo u pacjentów w podeszłym wieku, co potwierdzono w badaniach klinicznych.¹⁰

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne porównujące zdrowych ochotników obojga płci wykazały, że AUC pitawastatyny było 1,6-krotnie wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Podobnie jak w przypadku pacjentów w podeszłym wieku, ta różnica nie przekładała się na zmiany w profilu bezpieczeństwa ani skuteczności produktu Livazo u kobiet, co potwierdzają wyniki badań klinicznych.¹¹

Różnice rasowe

Po uwzględnieniu czynników takich jak wiek i masa ciała, nie stwierdzono istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym pitawastatyny pomiędzy pacjentami pochodzenia japońskiego a osobami należącymi do rasy kaukaskiej. Ta obserwacja wskazuje, że nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania w zależności od przynależności rasowej pacjenta.¹²

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania pitawastatyny u dzieci i młodzieży są ograniczone. W badaniu NK-104-4.01EU, w którym stosowano wybiórcze pobieranie próbek, ujawniono zależny od dawki wpływ na stężenie pitawastatyny w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu. Szczególnie istotną obserwacją jest fakt, że stężenie leku mierzone w ciągu 1 godziny po podaniu dawki wykazywało odwrotną korelację z masą ciała, co sugeruje, że stężenie to może być wyższe u dzieci niż u dorosłych.¹³

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z niewydolnością nerek wykazały istotne zmiany w poziomie ekspozycji na pitawastatynę. U pacjentów z chorobą nerek nasiloną w stopniu umiarkowanym zaobserwowano 1,8-krotny wzrost wartości AUC w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Podobnie, u pacjentów hemodializowanych wartość AUC była 1,7-krotnie wyższa. Wyniki te podkreślają konieczność starannego monitorowania terapii u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁴

Niewydolność wątroby

Funkcja wątroby ma kluczowe znaczenie dla metabolizmu i eliminacji pitawastatyny, dlatego jej upośledzenie znacząco wpływa na farmakokinetykę leku. U pacjentów z łagodnym uszkodzeniem wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) wartość AUC była 1,6-krotnie wyższa niż u osób z prawidłową funkcją wątroby. U pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) obserwowano jeszcze wyraźniejszy wzrost – wartość AUC była 3,9-krotnie wyższa w porównaniu do wartości u zdrowych pacjentów.¹⁵

Ze względu na te istotne zmiany w farmakokinetyce, u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu niskim do umiarkowanego zaleca się obniżenie dawki pitawastatyny. Natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby stosowanie produktu Livazo jest przeciwwskazane.¹⁶