Właściwości farmakodynamiczne lizynoprylu

Lizynopryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE inhibitorów), oznaczonej kodem ATC: C09AA03. Jest to syntetyczny związek peptydowy podawany doustnie, który wykazuje zdolność hamowania aktywności konwertazy angiotensyny zarówno u ludzi, jak i u zwierząt.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania lizynoprylu polega na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny – enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Angiotensyna II jest silnym wazokonstryktorem (substancją obkurczającą naczynia krwionośne), powodującym wzrost ciśnienia tętniczego. Ponadto, angiotensyna II stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Blokada konwertazy angiotensyny skutkuje więc zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu oraz redukcją wydzielania aldosteronu.²

Zmniejszenie wydzielania aldosteronu może prowadzić do niewielkiego wzrostu stężenia potasu w surowicy. W badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową funkcją nerek leczonych wyłącznie lizynoprylem przez 24 tygodnie, średni wzrost stężenia potasu w surowicy był niższy niż 0,1 mEq/l. Niemniej jednak, u około 10% pacjentów zaobserwowano zwiększenie stężenia potasu o ponad 0,5 mEq/l, a u prawie 6% – zmniejszenie o ponad 0,5 mEq/l w porównaniu z wartościami prawidłowymi.³

Warto zaznaczyć, że u pacjentów leczonych lizynoprylem w połączeniu z lekiem moczopędnym z grupy tiazydów nie stwierdzano istotnych zmian stężenia potasu w surowicy.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Podawanie lizynoprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do zmniejszenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania odruchowej tachykardii. Należy zaznaczyć, że zazwyczaj nie występuje niedociśnienie ortostatyczne, jednak może ono częściej pojawiać się u pacjentów ze zmniejszoną objętością krwi krążącej i/lub hiponatremią.⁵

Na podstawie badań klinicznych ustalono, że działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu rozpoczyna się po 1-2 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki, natomiast maksymalne obniżenie ciśnienia krwi obserwuje się po sześciu godzinach.⁶

U niektórych pacjentów oczekiwane obniżenie ciśnienia tętniczego może wystąpić dopiero po dwóch tygodniach leczenia. Lizynopryl podawany w zalecanych dawkach raz na dobę wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymujące się przez 24 godziny. Jest skuteczny również podczas długotrwałej terapii. Co istotne, nagłe odstawienie lizynoprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi ani istotnego zwiększenia ciśnienia powyżej wartości występujących przed leczeniem.⁷

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym wykazały, że zmniejszenie ciśnienia krwi było spowodowane zmniejszeniem oporu przepływu krwi przez tętnice obwodowe, któremu niekiedy towarzyszyły niewielkie zmiany objętości wyrzutowej serca lub częstości rytmu serca.⁸

W badaniu klinicznym pacjentów z nadciśnieniem leczonych lizynoprylem zaobserwowano zwiększenie przepływu krwi przez nerki bez zmian wartości przesączania kłębuszkowego.⁹

Skuteczność u różnych grup pacjentów

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 115 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Zastosowano następujący schemat dawkowania:¹⁰

• Pacjenci o masie ciała mniejszej niż 50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg lizynoprylu raz na dobę
• Pacjenci o masie ciała 50 kg lub większej otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg lizynoprylu raz na dobę

Pod koniec 2. tygodnia lizynopryl podawany raz na dobę obniżał ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki z trwałą skutecznością przeciwnadciśnieniową po podaniu dawek większych niż 1,25 mg. Działanie to potwierdzono w fazie odstawienia, gdzie wartość ciśnienia rozkurczowego była o około 9 mm Hg większa u pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów przyjmujących średnie lub duże dawki lizynoprylu.¹¹

Zależne od dawki przeciwnadciśnieniowe działanie lizynoprylu było zgodne wśród kilku podgrup demograficznych (wiek, skala Tannera, płeć oraz rasa).¹²

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Lizynopryl podawany w zwykle stosowanych jednorazowych dawkach dobowych wynoszących od 20 mg do 80 mg działał równie skutecznie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) oraz u młodszych pacjentów. W badaniach klinicznych wiek pacjentów nie wpływał na bezpieczeństwo stosowania lizynoprylu.¹³

Skuteczność w nadciśnieniu naczyniowo-nerkowym

Wykazano, że lizynopryl był dobrze tolerowany i zmniejszał ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.¹⁴

Działanie w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych preparatami naparstnicy i lekami moczopędnymi stosowanie lizynoprylu powodowało następujące efekty:¹⁵

• Zmniejszenie oporu przepływu przez tętnice obwodowe
• Obniżenie ciśnienia krwi
• Zwiększenie frakcji wyrzutowej i rzutu serca bez odruchowej tachykardii
• Zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych
• Zwiększenie tolerancji wysiłkowej
• Zmniejszenie nasilenia niewydolności serca według kryteriów New York Heart Association

Wymienione działania lizynoprylu występowały w czasie długotrwałego stosowania. Lizynopryl podawany pacjentom z niewydolnością serca w jednorazowej dawce dobowej wynoszącej od 5 mg do 20 mg był skuteczny i dobrze tolerowany przez pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów młodszych.¹⁶

Badanie GISSI-3 w ostrym zawale serca

Badanie Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-3) było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem klinicznym, w którym brało udział 19 394 pacjentów z zawałem serca w fazie ostrej, leczonych w oddziałach kardiologicznych. Celem badania było określenie skutków krótkotrwałego (6 tygodni) leczenia lizynoprylem, azotanami, ich mieszaniną, lub brakiem takiego leczenia, na przeżywalność w ciągu 6 tygodni oraz na przeżywalność i występowanie znacznego upośledzenia czynności serca w okresie 6 miesięcy od wystąpienia zawału serca.¹⁷

Pacjenci z ostrym zawałem serca i wydolni hemodynamicznie (bez cech wstrząsu kardiogennego) byli w pierwszych 24 godzinach od wystąpienia zawału przydzielani losowo wg schematu czynnikowego 2 x 2 do jednej z czterech grup, które różniły się sposobem leczenia. Leczenie pacjentów we wszystkich grupach trwało 6 tygodni:¹⁸

• Grupa 1: tylko lizynopryl (n = 4811)
• Grupa 2: tylko azotany (n = 4869)
• Grupa 3: lizynopryl i azotany (n = 4841)
• Grupa 4: kontrolna, leczenie standardowe w zawale serca (n = 4843) – leki fibrynolityczne u 72%, przeciwagregacyjne u 84%, beta-adrenolityczne u 32% pacjentów

Z badania wykluczono pacjentów z hipotonią (ciśnienie skurczowe ≤ 100 mmHg), ciężką niewydolnością serca, wstrząsem kardiogennym oraz z zaburzeniem czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy > 2 mg/dl i/lub białkomocz > 500 mg/24 godz.). Dawki lizynoprylu były dostosowywane do wartości ciśnienia tętniczego pacjenta.²⁰

Warto zaznaczyć, że u pacjentów z ostrym zawałem serca leczonych lizynoprylem częściej niż w grupie kontrolnej (odpowiednio o 9% i 3,7%) występowała długotrwała hipotonia (ciśnienie skurczowe < 90 mmHg trwające dłużej niż 1 godzinę) i zaburzenia czynności nerek (odpowiednio 2,4% i 1,1%) w okresie pobytu w szpitalu i po 6 tygodniach (wzrost stężenia kreatyniny powyżej 3 mg/dl lub podwojenie albo więcej niż podwojenie wartości stężeń kreatyniny w porównaniu do występujących przed leczeniem).²¹

Wpływ na czynność śródbłonka i znaczenie w cukrzycy

Konwertaza angiotensyny występuje także w śródbłonku naczyń. U pacjentów z cukrzycą obserwuje się zwiększoną aktywność tego enzymu, co prowadzi do wzmożonego wytwarzania angiotensyny II oraz nasilenia rozkładu bradykininy rozszerzającej naczynia krwionośne. Efektem tych procesów jest nasilenie zaburzeń czynności śródbłonka wywołanych przez hiperglikemię.²²

Inhibitory konwertazy angiotensyny, w tym lizynopryl, hamują wytwarzanie angiotensyny II i rozkład bradykininy, zapobiegając nasileniu zaburzeń czynności śródbłonka. Ten mechanizm wyjaśnia wpływ lizynoprylu na:²³

• Zmniejszenie wydalania albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez nadciśnienia
• Spowolnienie rozwoju retinopatii u pacjentów z cukrzycą typu 1 bez nadciśnienia
• Zmniejszenie wydalania albumin w moczu u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem

Efekty te są związane zarówno z działaniem przeciwnadciśnieniowym, jak i bezpośrednim wpływem na śródbłonki naczyń nerek oraz siatkówki.²⁴

Istotnym aspektem jest fakt, że leczenie lizynoprylem pacjentów z cukrzycą nie powoduje zwiększenia częstości występowania stanów hipoglikemicznych i nie wpływa na działanie leków przeciwcukrzycowych, czego dowodem jest brak wpływu na stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c).²⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badania te miały na celu ocenę jednoczesnego zastosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.²⁷

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią.²⁸

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁹

Kolejne ważne badanie – ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁰

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.³¹