Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lisinoratio 5 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lisinoratio

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lizynoprylu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji aktywnej na poziomie farmakologicznym i toksykologicznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane uzyskane w toku badań na zwierzętach laboratoryjnych, które stanowią podstawę oceny bezpieczeństwa tego inhibitora konwertazy angiotensyny przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Farmakodynamika przedkliniczna

Badania na szczurach wykazały, że lizynopryl przenika przez barierę krew-mózg jedynie w niewielkich ilościach. Jest to istotne z punktu widzenia potencjalnego oddziaływania leku na ośrodkowy układ nerwowy. Co ważne, wielokrotne podawanie dawek lizynoprylu szczurom nie skutkowało kumulacją substancji aktywnej w tkankach, co sugeruje korzystny profil farmakokinetyczny leku.²

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej na myszach i szczurach wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) po podaniu doustnym lizynoprylu przekraczała 20 g/kg masy ciała. Ta wartość wskazuje na bardzo niską toksyczność ostrą lizynoprylu, co przekłada się na szeroki margines bezpieczeństwa w stosunku do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.³

Przenikanie przez bariery biologiczne

Badania z użyciem lizynoprylu znakowanego izotopem 14C wykazały, że lek przenika do mleka karmiących samic szczura, co sugeruje potencjalne ryzyko ekspozycji noworodków podczas karmienia piersią. Ponadto, po podaniu znakowanego leku ciężarnym samicom szczura, zaobserwowano aktywność promieniotwórczą w łożysku, jednak istotne jest, że nie wykryto jej w tkankach płodów. Dane te wskazują, że lizynopryl nie przenika przez barierę łożyskową do płodów u szczurów.⁴

Margines bezpieczeństwa i toksyczność przewlekła

Przedkliniczne badania wykazały znaczną rozpiętość między dawkami terapeutycznymi dla pacjentów a dawkami toksycznymi dla zwierząt, co świadczy o szerokim marginesie bezpieczeństwa lizynoprylu. Stosunek dawki nietoksycznej dla psów (5 mg/kg masy ciała na dobę) do maksymalnej zalecanej dawki dobowej dla ludzi (40 mg/dobę) wynosił ponad 6, przy czym należy zaznaczyć, że psy są gatunkiem szczególnie wrażliwym na działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny.⁵

Nefrotoksyczność

Główne objawy toksyczności lizynoprylu u psów dotyczyły zaburzeń czynności nerek, objawiających się zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy, którym w niektórych przypadkach towarzyszyła degeneracja kanalików nerkowych. Co ciekawe, u szczurów degeneracja kanalików nerkowych nie występowała, pomimo zwiększenia stężeń azotu mocznikowego w surowicy.⁶

Obserwowane zaburzenia czynności nerek prawdopodobnie wynikały z azotemii przednerkowej, związanej z farmakologicznym działaniem lizynoprylu na nerki. Warto podkreślić, że podawanie wlewów dożylnych 0,9% roztworu soli fizjologicznej skutecznie osłabiało lub zapobiegało wystąpieniu działań nefrotoksycznych lizynoprylu zarówno u szczurów, jak i u psów. To potwierdza, że obserwowana toksyczność jest ściśle związana z mechanizmem działania leku i można jej przeciwdziałać poprzez odpowiednie nawodnienie organizmu.⁷

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania rakotwórczości lizynoprylu przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej, którym podawano lek przez 105 tygodni w dawkach do 90 mg/kg masy ciała na dobę (około 110-krotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej u ludzi), nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze badanej substancji.⁸

Potencjał mutagenny

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działania mutagennego lizynoprylu na drobnoustroje w teście Amesa, zarówno z pobudzeniem metabolicznym, jak i bez niego. Brak działania mutagennego wskazuje na niskie ryzyko genotoksyczności lizynoprylu.⁹

Teratogenność i wpływ na reprodukcję

Badania teratogenności przeprowadzone na myszach, którym podawano lizynopryl od 6. do 15. dnia ciąży w dawkach sięgających 1000 mg/kg masy ciała na dobę (1200-krotność dawek zalecanych u ludzi), nie wykazały działania teratogennego substancji aktywnej.¹⁰

Podobnie, w badaniach na szczurach, którym podawano lizynopryl w dawkach do 300 mg/kg masy ciała na dobę (375-krotność dawek zalecanych u ludzi) od 6. do 17. dnia ciąży, nie zaobserwowano działania fetotoksycznego ani teratogennego. Dane te wskazują na niskie ryzyko teratogenne lizynoprylu w badanych modelach zwierzęcych, nawet przy stosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne u ludzi.¹¹

Zestawienie dawek i efektów w badaniach przedklinicznych lizynoprylu