Właściwości farmakokinetyczne
Lipegis 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne ezetymibu

Lipegis, zawierający jako substancję czynną ezetymib w dawce 10 mg, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów, jakim podlega ezetymib w organizmie, z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnic farmakokinetycznych w szczególnych grupach pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym ezetymib wykazuje szybkie wchłanianie i podlega intensywnemu procesowi sprzęgania do farmakologicznie aktywnej postaci glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Farmakokinetyka tego związku charakteryzuje się osiągnięciem maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) dla glukuronianu ezetymibu średnio w czasie 1-2 godzin, natomiast dla niezmienionej formy ezetymibu w czasie 4-12 godzin po przyjęciu.²

Należy zaznaczyć, że bezwzględna biodostępność ezetymibu nie może zostać precyzyjnie określona ze względu na jego praktyczną nierozpuszczalność w wodnych roztworach do wstrzykiwań, co uniemożliwia przeprowadzenie standardowych badań biodostępności.³

Istotną klinicznie informacją jest brak wpływu pokarmu na biodostępność ezetymibu. Badania wykazały, że przyjmowanie leku zarówno podczas posiłku wysokotłuszczowego, jak i beztłuszczowego, nie zmienia jego biodostępności. Dlatego ezetymib może być przyjmowany niezależnie od posiłków – zarówno z pokarmem, jak i na czczo.⁴

Dystrybucja leku

Ezetymib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Zarówno forma macierzysta, jak i metabolit glukuronidowy wiążą się z białkami osocza ludzkiego, przy czym ezetymib w 99,7%, a glukuronian ezetymibu w zakresie 88-92%. Tak wysoki stopień wiązania z białkami wpływa na dystrybucję leku w organizmie i może mieć znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z białkami.⁵

Metabolizm

Proces metabolizmu ezetymibu zachodzi głównie na drodze reakcji sprzęgania z glukuronianem (reakcja fazy II), która ma miejsce przede wszystkim w jelicie cienkim oraz w wątrobie. Powstały w ten sposób metabolit jest następnie wydalany z żółcią.⁶

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano również występowanie nieznacznego metabolizmu oksydacyjnego (reakcja fazy I), który jednak odgrywa mniej istotną rolę w ogólnym procesie biotransformacji leku. Zjawisko to zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków.⁷

W osoczu wykrywalne są głównie dwie pochodne leku: ezetymib oraz glukuronian ezetymibu, stanowiące odpowiednio około 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Oba związki charakteryzują się powolną eliminacją z osocza przy znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania zarówno dla ezetymibu, jak i jego glukuronianu wynosi około 22 godziny.⁸

Eliminacja

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem węgla C¹⁴ (w dawce 20 mg) dostarczyły istotnych informacji na temat eliminacji leku z organizmu. Stwierdzono, że całkowity ezetymib stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁹

W ciągu dziesięciodniowej zbiórki materiału biologicznego zaobserwowano, że lek jest wydalany dwoma głównymi drogami:

• Z kałem – około 78% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego
• Z moczem – około 11% całkowitej ilości izotopu promieniotwórczego

¹⁰

Proces eliminacji przebiega względnie szybko, gdyż już po 48 godzinach od podania leku nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ezetymibu u dzieci w wieku ≥6 lat jest porównywalny do obserwowanego u pacjentów dorosłych. Nie ma natomiast dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci młodszych (poniżej 6. roku życia).¹²

Doświadczenie kliniczne w populacji pediatrycznej obejmuje głównie dzieci i młodzież z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oraz heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) obserwuje się około dwukrotnie większe stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami (18-45 lat). Mimo tej różnicy w ekspozycji na lek, efektywność terapeutyczna mierzona zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁴

Ze względu na porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo leku, mimo różnic w farmakokinetyce, nie ma konieczności modyfikacji dawki ezetymibu u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka ezetymibu została zbadana również u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki badań wskazują na istotne zmiany w ekspozycji na lek w tej grupie pacjentów:

• Łagodne upośledzenie czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) – wykazano około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości pola pod krzywą (AUC) dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁶
• Umiarkowane upośledzenie czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) – w 14-dniowym badaniu, w którym stosowano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę), średnia wartość AUC dla całkowitego ezetymibu zwiększyła się około 4-krotnie pomiędzy pierwszym a czternastym dniem terapii, w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych.¹⁷

Na podstawie tych danych ustalono następujące zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania:

• U pacjentów z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki ezetymibu.¹⁸
• Ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim (>9 punktów wg skali Child-Pugh) upośledzeniem czynności wątroby, nie zaleca się stosowania produktu Lipegis w tej grupie pacjentów.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min./1,73 m²) po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg stwierdzono około 1,5-krotny wzrost średniej wartości AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych (n=9).²⁰

Różnice te nie zostały uznane za istotne klinicznie, dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.²¹

Warto jednak zwrócić uwagę na szczególny przypadek zaobserwowany w tym badaniu – u jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, przyjmującego jednocześnie wiele leków (w tym cyklosporynę), stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib. Wskazuje to na możliwość wystąpienia istotnych interakcji lekowych, zwłaszcza u pacjentów poddanych złożonej farmakoterapii.²²

Różnice związane z płcią

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest nieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Ta różnica nie przekłada się jednak na istotne klinicznie różnice w skuteczności terapeutycznej. Zarówno zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, jak i profil bezpieczeństwa leku, były porównywalne u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem.²³

W związku z porównywalną skutecznością i bezpieczeństwem stosowania ezetymibu, bez względu na płeć pacjenta, nie ma potrzeby modyfikacji dawki leku w zależności od tej zmiennej demograficznej.²⁴