Właściwości farmakodynamiczne
Lipegis 10 mg

Mechanizm działania ezetymibu

Ezetymib należy do nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów, które selektywnie hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Jego działanie odbywa się po podaniu doustnym. Mechanizm działania ezetymibu różni się znacząco od innych grup leków hipolipemizujących, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne¹.

Na poziomie molekularnym celem działania ezetymibu jest nośnik steroli – białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa kluczową rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelit do wątroby².

W badaniach klinicznych trwających 2 tygodnie, przeprowadzonych u 18 pacjentów z hipercholesterolemią, wykazano, że ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo³.

Właściwości farmakodynamiczne ezetymibu

Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności działania ezetymibu na wchłanianie cholesterolu. Wykazano, że ezetymib skutecznie hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, natomiast nie wpływa na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu czy rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A i D⁴.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zapadalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL⁵.

Podawanie ezetymibu razem ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i wywiadem ostrego zespołu wieńcowego⁶.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu

Hipercholesterolemia pierwotna

W kontrolowanych badaniach klinicznych wykazano, że ezetymib stosowany w monoterapii znacząco zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (Apo B) oraz trójglicerydów, a także zwiększał stężenie cholesterolu HDL u pacjentów z hipercholesterolemią⁷.

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią przyjmujących statynę w monoterapii, u których nie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6 do 4,1 mmol/l [100 do 160 mg/dl]). Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących ezetymib w dawce 10 mg lub placebo jako dodatek do stosowanej już statyny⁸.

Wyniki wykazały, że wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie osiągnięto docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82%), znacznie więcej osób przyjmujących ezetymib uzyskało docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio 72% vs 19%). Zaobserwowano również istotne różnice w redukcji stężenia cholesterolu LDL (25% vs 4%, odpowiednio dla ezetymibu i placebo)⁹.

Dodatkowo, dołączenie ezetymibu do leczenia statyną znacząco zmniejszało stężenie cholesterolu całkowitego, apolipoproteiny B i trójglicerydów, a także zwiększało stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z grupą placebo. Wykazano również, że dołączenie do leczenia statyną ezetymibu lub placebo zmniejszało medianę stężenia białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w porównaniu z wartościami początkowymi¹⁰.

W dwóch 12-tygodniowych randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, obejmujących 1719 pacjentów z hipercholesterolemią pierwotną, zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (o 13%), cholesterolu LDL (o 19%), apolipoproteiny B (o 14%) oraz trójglicerydów (o 8%), a także zwiększenie stężenia cholesterolu HDL (o 3%) po zastosowaniu ezetymibu w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo¹¹.

Ponadto wykazano, że ezetymib nie wpływa na osoczowe stężenie rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A, D i E oraz na czas protrombinowy, a także, podobnie jak inne środki zmniejszające stężenie lipidów, nie zaburza wytwarzania hormonów sterydowych kory nadnerczy¹².

Badanie ENHANCE

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym ENHANCE 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zostało losowo przydzielonych do leczenia ezetymibem 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg (n = 357) lub samą symwastatyną 80 mg (n = 363) przez okres 2 lat. Głównym celem badania była ocena wpływu terapii skojarzonej ezetymibem/symwastatyną na grubość kompleksu blaszki wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (intima-media thickness; IMT) w porównaniu z monoterapią symwastatyną¹³.

Główny punkt końcowy, czyli zmiana średniej IMT wszystkich 6 segmentów tętnicy szyjnej, nie różnił się istotnie (p = 0,29) między badanymi grupami. W ciągu dwuletniej obserwacji w grupie ezetymibu 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg grubość kompleksu blaszki wewnętrznej i środkowej zwiększyła się o 0,0111 mm, podczas gdy w grupie samej symwastatyny 80 mg o 0,0058 mm (wyjściowa średnia IMT tętnicy szyjnej wynosiła w tych grupach odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm)¹⁴.

Pomimo braku różnicy w zakresie głównego punktu końcowego, ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, Apo B i trójglicerydów istotnie silniej niż symwastatyna 80 mg. Procentowy wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu badanych grupach. Profil bezpieczeństwa ezetymibu 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg był zgodny z dotychczas poznanym profilem bezpieczeństwa tego leku¹⁵.

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo ezetymibu badano również w populacji pediatrycznej. W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu klinicznym uczestniczyło 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną. Pacjentów z wyjściowymi stężeniami cholesterolu LDL między 3,74 a 9,92 mmol/l losowo przydzielono na okres 12 tygodni do grupy leczonej ezetymibem 10 mg lub do grupy placebo¹⁶.

Po 12 tygodniach badania ezetymib istotnie zmniejszył stężenie cholesterolu całkowitego (-21% vs 0%), cholesterolu LDL (-28% vs -1%), Apo B (-22% vs -1%) i cholesterolu nie-HDL (-26% vs 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki dotyczące trójglicerydów i cholesterolu HDL były porównywalne w obu grupach badania (odpowiednio -6% vs +8% i +2% vs +1%)¹⁷.

W innym wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 142 chłopców (faza II lub wyższa wg Tannera) i 106 dziewcząt po pierwszej miesiączce, w wieku od 10 do 17 lat (średni wiek 14,2 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). Pacjentów z wyjściowymi stężeniami cholesterolu LDL między 4,1 a 10,4 mmol/l losowo przydzielono do leczenia ezetymibem 10 mg podawanym jednocześnie z symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) lub do monoterapii symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg)¹⁸.

Po 6 tygodniach badania ezetymib podawany łącznie z symwastatyną (wszystkie dawki) istotnie zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego (38% vs 26%), cholesterolu LDL (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) i cholesterolu nie-HDL (47% vs 33%) w porównaniu z monoterapią symwastatyną. Wyniki dotyczące trójglicerydów i cholesterolu HDL były porównywalne w obu grupach (odpowiednio -17% vs -12% i +7% vs +6%)¹⁹.

W 13 tygodniu badania wyniki były zgodne z wynikami z 6 tygodnia, a istotnie więcej pacjentów otrzymujących ezetymib łącznie z 40 mg symwastatyny (62%) osiągnęło idealny cel leczenia według NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) dla cholesterolu LDL w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 40 mg symwastatyny (25%)<sup data-drug="Lipegis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki w 13 tygodniu. były zgodne z wynikami z 6 tygodnia; istotnie więcej pacjentów otrzymujących ezetymib łącznie z 40 mg symwastatyny (62%) osiągnęło idealny cel leczenia według NCEP AAP (20.

Należy zauważyć, że nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną w dawkach powyżej 40 mg na dobę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat. Nie badano również bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 10 lat<sup data-drug="Lipegis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastanyną w dawkach powyżej 40 mg na dobę. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z simwastatyną u pacjentów pediatrycznych w wieku 21.

Co istotne, nie badano czy długotrwałe leczenie ezetymibem pacjentów poniżej 17 roku życia wpływa na redukcję chorobowości i śmiertelności w wieku dorosłym²².

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym – badanie IMPROVE-IT

Badanie IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym aktywnym lekiem badaniem z randomizacją, które objęło 18144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (ostry zawał serca lub niestabilna dławica piersiowa)²³.

W momencie zgłoszenia się z ostrym zespołem wieńcowym pacjenci mieli stężenie cholesterolu LDL ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l), jeśli nie przyjmowali terapii zmniejszającej stężenie lipidów lub ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l), jeśli przyjmowali wcześniej terapię hipolipemizującą. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ezetymib/symwastatynę 10 mg/40 mg (n = 9067) lub do grupy otrzymującej symwastatynę 40 mg (n = 9077) i obserwowano przez okres o medianie 6,0 lat²⁴.

Charakterystyka demograficzna pacjentów była następująca: średni wiek wynosił 63,6 lat; 76% badanych stanowili mężczyźni, 84% osoby rasy białej; 27% pacjentów miało cukrzycę. Przeciętne stężenie cholesterolu LDL w momencie zdarzenia decydującego o włączeniu pacjenta do badania wynosiło 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u osób stosujących terapię hipolipemizującą (n = 6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u osób niestosujących wcześniej takiej terapii (n = 11594). Przed hospitalizacją z powodu ostrego zespołu wieńcowego kwalifikującego do badania, 34% pacjentów stosowało statynę²⁵.

Po roku badania przeciętne stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących leczenie wyniosło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie ezetymibu/symwastatyny i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie monoterapii symwastatyną²⁶.

Głównym punktem końcowym był złożony punkt obejmujący zgon sercowo-naczyniowy, poważne zdarzenia wieńcowe (zdefiniowane jako niezakończony zgonem zawał serca, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych po co najmniej 30 dniach od randomizacji) i udar mózgu niezakończony zgonem²⁷.

Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem dołączanym do symwastatyny zapewniało dodatkową korzyść w aspekcie redukcji głównego złożonego punktu końcowego w porównaniu z samą symwastatyną (względna redukcja ryzyka 6,4%, p = 0,016). Główny punkt końcowy wystąpił u 2572 spośród 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] 32,72%) w grupie ezetymibu/symwastatyny i u 2742 spośród 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM 34,67%) w grupie samej symwastatyny²⁸.

Efekt leczenia ezetymibem/symwastatyną był generalnie podobny w różnych podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć, wiek, rasę, wywiad cukrzycy, wyjściowe stężenia lipidów, wcześniejszą terapię statynami, przebyty udar mózgu i nadciśnienie²⁹.

Śmiertelność całkowita w badanej grupie wysokiego ryzyka nie zmieniła się, natomiast stwierdzono ogólny korzystny wpływ na występowanie udarów. Zaobserwowano jednak niewielkie, nieistotne statystycznie zwiększenie występowania udarów krwotocznych w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z grupą samej symwastatyny³⁰.

Zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek – badanie SHARP

Badanie SHARP (Study of Heart and Renal Protection) było międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie ślepym badaniem klinicznym obejmującym 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, spośród których 1/3 od początku badania była leczona dializami. W sumie 4650 pacjentów przydzielono do grupy leczonej preparatem złożonym zawierającym 10 mg ezetymibu i 20 mg symwastatyny, a 4620 pacjentów do grupy otrzymującej placebo. Pacjentów obserwowano przez okres o medianie 4,9 lat³¹.

Charakterystyka demograficzna pacjentów była następująca: średni wiek wynosił 62 lata, 63% badanych stanowili mężczyźni, 72% osoby rasy białej, 23% chorzy na cukrzycę. U pacjentów, którzy nie byli dializowani, średni szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m². Średnie wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło 108 mg/dl³².

Po roku badania, uwzględniając pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie badanego leku, stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 26% względem placebo przy stosowaniu samej symwastatyny 20 mg i o 38% przy stosowaniu ezetymibu 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg³³.

Głównym punktem końcowym w badaniu SHARP była analiza „poważnych zdarzeń naczyniowych” (major vascular event; MVE), zdefiniowanych jako niezakończony zgonem zawał serca, zgon sercowy, udar mózgu lub zabieg rewaskularyzacji. Analiza głównego punktu końcowego wykazała, że ezetymib w połączeniu z symwastatyną istotnie zmniejszał ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych – wystąpiły one u 749 pacjentów w grupie placebo w porównaniu z 639 pacjentami w grupie terapii skojarzonej, co dało redukcję ryzyka względnego o 16% (p = 0,001)³⁴.

Konstrukcja badania nie pozwoliła jednak na określenie indywidualnego udziału samego ezetymibu w skuteczności zmniejszania ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek³⁵.

Analizując poszczególne elementy złożonego punktu końcowego MVE u wszystkich pacjentów objętych randomizacją, wykazano, że ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną istotnie zmniejszał ryzyko udaru mózgu i konieczności rewaskularyzacji, przy nieistotnych liczbowo różnicach na korzyść terapii skojarzonej w zakresie niezakończonego zgonem zawału serca i zgonu sercowego³⁶.

Warto zauważyć, że bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL uzyskane podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z symwastatyną było mniejsze u pacjentów z wyjściowo niższym stężeniem cholesterolu LDL (<2,5 mmol/l) oraz u pacjentów dializowanych w momencie rozpoczynania badania w porównaniu z pozostałymi pacjentami, a redukcje ryzyka w tych dwóch grupach były odpowiednio mniejsze<sup data-drug="Lipegis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL uzyskane podczas stosowania ezetymibu w połączeniu z simwastatyną było mniejsze u pacjentów z mniejszym wyjściowym stężeniem cholesterolu LDL (37.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, trwającym 12 tygodni, uczestniczyło 50 pacjentów z rozpoznaną klinicznie i/lub na podstawie badań genetycznych homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, przyjmujących atorwastatynę lub symwastatynę (w dawce 40 mg) w monoterapii lub w połączeniu z aferezą LDL³⁸.

Wyniki wykazały, że jednoczesne stosowanie ezetymibu z atorwastatyną (w dawce 40 mg lub 80 mg) lub symwastatyną (w dawce 40 mg lub 80 mg) powodowało znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (o 15%) w porównaniu z przyjmowaniem zwiększonych dawek atorwastatyny lub symwastatyny (z 40 mg do 80 mg) w monoterapii³⁹.

Zwężenie zastawki aorty – badanie SEAS

Badanie SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) było wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym, z medianą czasu trwania 4,4 lat, obejmującym 1873 pacjentów z bezobjawowym zwężeniem zastawki aortalnej (aortic stenosis; AS), udokumentowanym poprzez maksymalną prędkość przepływu w badaniu dopplerowskim między 2,5 a 4,0 m/s. Do badania włączono wyłącznie tych pacjentów, którzy nie wymagali leczenia statyną w celu zmniejszenia ryzyka choroby sercowo-naczyniowej na tle miażdżycy⁴⁰.

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej placebo lub ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 40 mg dziennie. Głównym punktem końcowym były łącznie poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (major cardiovascular event; MCE), takie jak zgon sercowo-naczyniowy, operacja wymiany zastawki aortalnej, zastoinowa niewydolność serca na skutek progresji AS, zawał serca niezakończony zgonem, operacja pomostowania tętnic wieńcowych, przezskórna interwencja wieńcowa, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej oraz niekrwotoczny udar mózgu⁴¹.

W porównaniu z placebo, leczenie ezetymibem/symwastatyną 10/40 mg nie powodowało istotnego zmniejszenia ryzyka MCE. Główny punkt końcowy wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupie ezetymibu/symwastatyny i u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (hazard względny 0,96; 95% przedział ufności 0,83 do 1,12; p = 0,59). Operację wymiany zastawki aortalnej przeprowadzono u 267 pacjentów (28,3%) w grupie ezetymibu/symwastatyny i u 278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (hazard względny 1,00; 95% przedział ufności 0,84 do 1,18; p = 0,97)⁴².

Zaobserwowano natomiast, że niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u mniejszej liczby pacjentów z grupy ezetymibu/symwastatyny (n = 148) niż z grupy placebo (n = 187) (hazard względny 0,78; 95% przedział ufności 0,63 do 0,97; p = 0,02), głównie z powodu mniejszej liczby pacjentów poddanych operacji pomostowania tętnic wieńcowych⁴³.

W badaniu SEAS nowotwory występowały częściej w grupie ezetymibu/symwastatyny (105 w porównaniu z 70, p = 0,01). Jednak w dwóch większych badaniach – SHARP i IMPROVE-IT – nie zaobserwowano podobnych różnic. W badaniu SHARP całkowite liczby pacjentów z nowo rozpoznanym nowotworem (438 w grupie ezetymibu/symwastatyny vs 439 w grupie placebo) nie różniły się. Podobnie w badaniu IMPROVE-IT liczba pacjentów z nowym nowotworem złośliwym (853 w grupie ezetymibu/symwastatyny vs 863 w grupie symwastatyny) nie wykazała istotnych różnic⁴⁴.