Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linefor (pregabalina)

Badania przedkliniczne pregabaliny, substancji czynnej produktu leczniczego Linefor, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego związku przed zastosowaniem u ludzi. Dane te obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych, genotoksycznych oraz karcynogennych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa pregabalina wykazywała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie. Profil bezpieczeństwa farmakologicznego nie wskazywał na istotne ryzyko dla pacjentów przy stosowaniu dawek terapeutycznych.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z zastosowaniem wielokrotnych dawek pregabaliny prowadzonych u szczurów i małp zaobserwowano wpływ na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się głównie jako zmniejszenie aktywności, nadmierna aktywność oraz ataksja. Należy podkreślić, że efekty te obserwowano przy dawkach przekraczających dawki stosowane klinicznie.³

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Efekt ten był widoczny przy ekspozycji 5-krotnie lub więcej przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych. Warto zaznaczyć, że zaniki siatkówki obserwowano często tylko u starszych osobników.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że pregabalina nie była teratogenna u myszy, szczurów lub królików. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad wrodzonych u płodów tych gatunków zwierząt.⁵

Toksyczność dla płodów obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek znacząco przewyższających dawki stosowane u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale tylko przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>6}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Efekty obserwowane w męskich narządach rozrodczych i dotyczące parametrów nasienia miały charakter przemijający. Występowały one wyłącznie po ekspozycji znacznie powyżej ekspozycji terapeutycznej lub były związane z samoistnie występującymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. Z tego powodu efekty te uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁷

Badania genotoksyczności

Pregabalina została poddana kompleksowej ocenie pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego. W serii testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, substancja nie wykazywała działania genotoksycznego. Oznacza to, że pregabalina nie uszkadza materiału genetycznego komórek.⁸

Badania karcynogenności

Dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny przeprowadzono u szczurów i myszy. U szczurów nie obserwowano zwiększonej częstości występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁹

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednak przy większych ekspozycjach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma). Mechanizm powstawania tych guzów u myszy miał charakter niegenotoksyczny i był związany ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz proliferacją komórek śródbłonka.¹⁰

Co istotne, w obserwacjach krótkoterminowych i w ograniczonych obserwacjach długoterminowych prowadzonych u ludzi, nie stwierdzono zmian w płytkach krwi analogicznych do tych obserwowanych u myszy. Dlatego nie ma dowodów, które wskazywałyby na istnienie takiego ryzyka u ludzi.¹¹

Badania na młodych osobnikach

Szczególną uwagę zwrócono na badania toksyczności u młodych szczurów. Chociaż rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u dorosłych osobników, stwierdzono, że młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie pregabaliny.¹²

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano objawy kliniczne dotyczące OUN, takie jak nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami), a także zmiany we wzrastaniu, manifestujące się przejściowym zahamowaniem tempa zwiększenia masy ciała.¹³

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi. U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten nie był już widoczny po dziewięciu tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na jego przemijający charakter.¹⁴