Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Linefor, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który pozostaje podobny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u osób z bólem przewlekłym. Profil farmakokinetyczny pregabaliny cechuje się liniowością w zalecanym zakresie dawek dobowych, a międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są niewielkie (<20%), co eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.<sup data-drug="Linefor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka pregabaliny w stanie stacjonarnym jest podobna u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym. […] W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (1

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, przy czym jest ona niezależna od wielkości dawki. Stan stacjonarny podczas terapii ustala się relatywnie szybko – po 24 do 48 godzin od rozpoczęcia podawania dawek wielokrotnych.²

Należy zwrócić uwagę, że przyjmowanie pregabaliny z pokarmem wpływa na dynamikę wchłaniania leku, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu (tmax) o około 2,5 godziny. Pomimo tych zmian, całkowita biodostępność pregabaliny pozostaje niezmieniona, co oznacza, że podawanie leku podczas posiłku nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień jego wchłaniania.³

Dystrybucja pregabaliny

Po podaniu doustnym pregabalina charakteryzuje się pozorną objętością dystrybucji wynoszącą około 0,56 l/kg u ludzi. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami konkurującymi o miejsca wiązania białkowego.⁴

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Ponadto lek przenika przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących szczurów, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży i laktacji u ludzi.⁵

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina cechuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim, co stanowi istotną właściwość farmakokinetyczną tego leku. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionego leku. Główny metabolit wykrywany w moczu to N-metylowa pochodna pregabaliny, która stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki.⁶

Warto podkreślić, że w badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano zjawiska racemizacji, czyli przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co świadczy o stabilności stereochemicznej leku w organizmie.⁷

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirens osoczowy i nerkowy pregabaliny wykazują liniową zależność od klirensu kreatyniny, co implikuje konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.⁸

Lek jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie pregabaliny w osoczu ulega redukcji o około 50%. W związku z tym u pacjentów poddawanych hemodializie, oprócz dostosowania dawki podstawowej, należy podać dawkę dodatkową po zakończeniu każdego zabiegu dializy.⁹

Wpływ czynników demograficznych i patofizjologicznych

Płeć

Badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu płci na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje bezpośrednią proporcjonalność do klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki leku zgodnie z zaleceniami dawkowania. Ponadto, ponieważ lek jest skutecznie usuwany podczas hemodializy, po zakończeniu zabiegu należy podać dawkę uzupełniającą.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę minimalny metabolizm leku i wydalanie głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. Dlatego też nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Wiek podeszły

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest zgodne z typowym dla tej grupy wiekowej zmniejszeniem klirensu kreatyniny. W związku z tym u pacjentów starszych, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek, może być wymagane dostosowanie dawki leku.¹³

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Profil farmakokinetyczny pregabaliny został oceniony u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) podczas stosowania dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Badania wykazały następujące charakterystyczne cechy:¹⁴

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin.¹⁵
• Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) pregabaliny zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki w każdej grupie wiekowej.¹⁶
• U dzieci o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30%, co wynikało z większego o 43% klirensu skorygowanego względem masy ciała w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg.¹⁷
• Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji wynosił średnio:
  • od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
  • od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

  ¹⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała stanowiła istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁹

Należy podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny nie została określona u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 3 miesięcy.²⁰

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne pregabaliny podawanej w dawce 150 mg co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wykazano, że laktacja miała niewielki wpływ lub nie miała żadnego wpływu na farmakokinetykę pregabaliny.²¹

Pregabalina przenika do mleka matki, osiągając średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynoszące około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko karmione piersią (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg mc. na dobę) wynosi:²²

• 0,31 mg/kg mc. na dobę – przy dawce pregabaliny u matki wynoszącej 300 mg na dobę
• 0,62 mg/kg mc. na dobę – przy maksymalnej dawce pregabaliny u matki wynoszącej 600 mg na dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²³

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych