Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Linefor, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX16). Jest to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Mechanizm działania pregabaliny opiera się na wiązaniu z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanału wapniowego otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Skuteczność kliniczna w bólu neuropatycznym

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego w różnych modelach chorobowych. Wykazano jej efektywność w neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz urazie rdzenia kręgowego. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań na innych modelach bólu neuropatycznego.²

Pregabalina była oceniana w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID). Zarówno profile bezpieczeństwa, jak i skuteczności dla obu schematów dawkowania były porównywalne.³

Istotne jest podkreślenie, że zmniejszenie nasilenia bólu neuropatycznego obserwowano już w pierwszym tygodniu stosowania pregabaliny, a efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały okres badania (do 12 tygodni). Skuteczność ta dotyczyła zarówno bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego.⁴

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego, poprawę o co najmniej 50% w wynikach skali bólu odnotowano u 35% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Analizując wyniki pod kątem występowania senności, stwierdzono, że:

• Wśród pacjentów bez objawów senności, poprawę odnotowano u 33% pacjentów leczonych pregabaliną i 18% pacjentów otrzymujących placebo⁵
• Wśród pacjentów odczuwających senność, poprawę stwierdzono u 48% pacjentów leczonych pregabaliną i zaledwie u 16% otrzymujących placebo⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, badania kliniczne wykazały poprawę o co najmniej 50% w punktowej ocenie nasilenia bólu u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo.⁷

Skuteczność kliniczna w padaczce

Terapia skojarzona w padaczce

Pregabalina została oceniona jako lek wspomagający w terapii skojarzonej padaczki w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Stosowano dwa schematy dawkowania: dwa razy na dobę (BID) oraz trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności dla obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Co istotne, działanie przeciwpadaczkowe pregabaliny ujawnia się szybko – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat oraz młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. Badania przeprowadzone wśród młodszych pacjentów dostarczają jednak pewnych danych:

• Badanie farmakokinetyki i tolerancji obejmujące pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) wykazało, że profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego u dorosłych¹⁰
• W dalszych badaniach pediatrycznych, w tym 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 295 pacjentów (4-16 lat) i 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 175 pacjentów (1 miesiąc do poniżej 4 lat), zaobserwowano częstsze niż u dorosłych występowanie działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) zaobserwowano następujące rezultaty w zakresie skuteczności leczenia napadów częściowych:

• W grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę) u 40,6% pacjentów odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów w porównaniu do wartości wyjściowych (p=0,0068 vs placebo)¹²
• W grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 150 mg na dobę) podobną poprawę uzyskało 29,1% pacjentów (p=0,2600 vs placebo)¹³
• W grupie placebo odsetek ten wyniósł 22,6%¹⁴

W 14-dniowym badaniu z udziałem młodszych pacjentów (1 miesiąc do poniżej 4 lat) zaobserwowano:

• W grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc. na dobę odnotowano statystycznie istotne zmniejszenie częstości napadów częściowych (p=0,0223 vs placebo), z medianą zmniejszenia z 5,4 do 1,4 napadów na dobę¹⁵
• W grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc. na dobę nie zaobserwowano istotnej poprawy w porównaniu z placebo, z medianą zmniejszenia z 4,7 do 3,8 napadów na dobę¹⁶

Dodatkowo przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). W badaniu wzięło udział 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów w wieku od 5 do 16 lat. Pacjentów przydzielono do trzech grup: otrzymujących pregabalinę w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg na dobę), 10 mg/kg mc. na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę) lub placebo. Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, był podobny we wszystkich grupach i wynosił odpowiednio: 41,3% (pregabalina 5 mg/kg mc./dobę), 38,9% (pregabalina 10 mg/kg mc. na dobę) i 41,7% (placebo).¹⁷

Monoterapia padaczki

Skuteczność pregabaliny w monoterapii padaczki oceniano w 56-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym, w którym pregabalinę podawano dwa razy na dobę (BID). Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w zakresie podstawowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Pod względem bezpieczeństwa stosowania i tolerancji oba leki okazały się porównywalne.¹⁸

Skuteczność w uogólnionych zaburzeniach lękowych

Pregabalina była przedmiotem kompleksowej oceny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) w ramach:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowego badania z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długookresowego badania dotyczącego zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby¹⁹

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, również w GAD działanie terapeutyczne pregabaliny ujawnia się szybko – zmniejszenie nasilenia objawów lękowych, mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.²⁰

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4-8 tygodni) poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego obserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i u 38% pacjentów otrzymujących placebo.²¹

Wpływ na narząd wzroku

W kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano efekty uboczne związane z narządem wzroku. Niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż otrzymujących placebo, przy czym objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia.²²

Szczegółowe badania okulistyczne przeprowadzono u ponad 3600 pacjentów, co pozwoliło na kompleksową ocenę potencjalnego wpływu pregabaliny na narząd wzroku:

Badania okulistyczne obejmowały ocenę ostrości widzenia, formalne badania pola widzenia oraz badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy.²³