Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych leku Levofloxacin Kabi

Levofloxacin Kabi (5 mg/ml, roztwór do infuzji) należy do grupy farmakoterapeutycznej chinolonów przeciwbakteryjnych, podgrupy fluorochinolonów, kod ATC: J01MA12. Substancją czynną jest lewofloksacyna, która stanowi syntetyczny lek przeciwbakteryjny będący S-enancjomerem racemicznej substancji czynnej – ofloksacyny. Dostępny jest w postaci roztworu do infuzji o zabarwieniu żółtym do zielonkawożółtego.¹

Mechanizm działania leku

Lewofloksacyna, podobnie jak inne leki przeciwbakteryjne z grupy fluorochinolonów, oddziałuje na dwa kluczowe enzymy bakteryjne: kompleks DNA-gyraza DNA oraz topoizomerazę IV. Enzymy te są niezbędne dla replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA, a ich zahamowanie prowadzi do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność przeciwbakteryjna lewofloksacyny jest bezpośrednio powiązana ze stosunkiem parametrów farmakokinetycznych do wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) dla patogenu. Kluczowe znaczenie ma stosunek maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) lub pola powierzchni pod krzywą (AUC) do wartości MIC danego patogenu.³

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Rozwój oporności na lewofloksacynę opiera się na kilku mechanizmach. Głównym z nich jest wielostopniowy proces celowanej mutacji w miejscach uchwytu leku w dwóch kluczowych enzymach bakteryjnych: gyrazie DNA i topoizomerazie IV. Dodatkowo występują inne mechanizmy oporności, takie jak:

• Tworzenie barier przepuszczalności (szczególnie powszechne u Pseudomonas aeruginosa)
• Działanie systemów aktywnego usuwania leku z komórki bakteryjnej (tzw. efflux pumps)

Istotną cechą oporności na lewofloksacynę jest występowanie oporności krzyżowej z innymi fluorochinolonami. Oznacza to, że drobnoustroje oporne na lewofloksacynę wykazują również oporność na inne leki z tej grupy. Jednocześnie, ze względu na specyficzny mechanizm działania lewofloksacyny, zasadniczo nie obserwuje się oporności krzyżowej między tym lekiem a substancjami przeciwbakteryjnymi z innych grup chemicznych.⁴

Wartości graniczne MIC

EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości) ustanowił wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla lewofloksacyny, które pozwalają klasyfikować drobnoustroje jako wrażliwe, średnio wrażliwe lub oporne. Poniżej przedstawiono aktualne wartości graniczne według EUCAST (wersja 10.0, 01.01.2020).⁵

Należy zaznaczyć, że występowanie oporności u poszczególnych gatunków bakterii może różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz czasu. Z tego względu, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń, istotne jest posiadanie aktualnej wiedzy na temat lokalnych wzorców oporności. W przypadkach wątpliwych, gdy lokalne dane o oporności sugerują ograniczoną skuteczność leku w określonych zakażeniach, wskazane jest konsultowanie się ze specjalistą w dziedzinie chorób zakaźnych.⁶

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Gatunki zwykle wrażliwe na lewofloksacynę

Lewofloksacyna wykazuje aktywność przeciwbakteryjną wobec szerokiego spektrum drobnoustrojów, wśród których znajdują się:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie

• Bacillus anthracis – patogen wywołujący wąglika
• Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA) – częsty czynnik etiologiczny zakażeń skóry i tkanek miękkich
• Staphylococcus saprophyticus – istotny patogen w zakażeniach układu moczowego
• Paciorkowce grupa C i G – odpowiedzialne za różnorodne zakażenia, w tym zakażenia dróg oddechowych
• Streptococcus agalactiae (paciorkowiec grupy B) – istotny patogen w zakażeniach okołoporodowych
• Streptococcus pneumoniae (pneumokok) – główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnego zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes (paciorkowiec grupy A) – odpowiedzialny za zakażenia gardła, skóry i tkanek miękkich

Tlenowe bakterie Gram-ujemne

• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae – istotny patogen dróg oddechowych
• Haemophilus parainfluenzae
• Klebsiella oxytoca
• Moraxella catarrhalis – częsty czynnik zakażeń górnych dróg oddechowych
• Pasteurella multocida – patogen związany często z zakażeniami po pogryzieniach
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

Bakterie beztlenowe

• Peptostreptococcus – beztlenowe paciorkowce będące częścią flory fizjologicznej, mogące wywoływać zakażenia mieszane

Inne patogeny

• Chlamydophila pneumoniae – atypowy patogen zakażeń dróg oddechowych
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny psitakozy
• Chlamydia trachomatis – patogen przenoszony drogą płciową
• Legionella pneumophila – czynnik wywołujący legionelozę
• Mycoplasma pneumoniae – atypowy patogen dróg oddechowych
• Mycoplasma hominis – patogen układu moczowo-płciowego
• Ureaplasma urealyticum – patogen układu moczowo-płciowego

Powyższe drobnoustroje charakteryzują się dobrą wrażliwością na lewofloksacynę, co czyni ten lek skutecznym w leczeniu zakażeń przez nie wywoływanych.⁷

Gatunki z potencjalnie problematyczną opornością nabytą

Istnieje grupa drobnoustrojów, wśród których zaobserwowano zjawisko nabywania oporności na lewofloksacynę. Dla tych patogenów skuteczność leku może być zmienna i zależeć od lokalnych wzorców oporności:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie z opornością nabytą

• Enterococcus faecalis – patogen o rosnącym znaczeniu w zakażeniach szpitalnych
• Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA) – istotny problem zakażeń szpitalnych
• Staphylococcus spp. koagulazo-ujemne – grupa gronkowców o rosnącym znaczeniu w zakażeniach związanych z opieką zdrowotną

Tlenowe bakterie Gram-ujemne z opornością nabytą

• Acinetobacter baumannii – patogen związany głównie z zakażeniami szpitalnymi
• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter agglomerans
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli – najczęstszy czynnik etiologiczny zakażeń układu moczowego
• Klebsiella pneumoniae – istotny patogen dróg oddechowych i zakażeń szpitalnych
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis – częsty patogen układu moczowego
• Providencia stuartii
• Pseudomonas aeruginosa – trudny w leczeniu patogen zakażeń szpitalnych
• Serratia marcescens

Bakterie beztlenowe z opornością nabytą

• Bacteroides fragilis – najważniejszy klinicznie beztlenowiec, często wywołujący zakażenia wewnątrzbrzuszne

W przypadku tych gatunków zaleca się weryfikację wrażliwości przed zastosowaniem leczenia lewofloksacyną, szczególnie w ciężkich zakażeniach.⁸

Gatunki o oporności wrodzonej

Niektóre drobnoustroje wykazują naturalną (wrodzoną) oporność na lewofloksacynę, co oznacza, że lek nie jest skuteczny w leczeniu zakażeń wywołanych przez:

• Enterococcus faecium – gatunek enterokoka o wysokim poziomie naturalnej oporności na fluorochinolony

Ponadto szczególną uwagę należy zwrócić na Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA), gdyż drobnoustroje te wykazują wysokie prawdopodobieństwo równoczesnej oporności na fluorochinolony, w tym na lewofloksacynę.⁹