Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Levetiracetam NeuroPharma 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna preparatu Levetiracetam NeuroPharma, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania te obejmowały standardowe testy farmakologiczne bezpieczeństwa, ocenę potencjalnej genotoksyczności oraz działania rakotwórczego, a także wpływ na rozrodczość i rozwój płodu. Dane uzyskane z tych badań nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych.¹

Zmiany w wątrobie obserwowane w badaniach na gryzoniach

W badaniach na szczurach, a w mniejszym stopniu również na myszach, zaobserwowano pewne zmiany w wątrobie przy ekspozycji na lewetyracetam porównywalnej do tej występującej u ludzi. Zmiany te wskazywały na reakcje adaptacyjne organizmu zwierząt doświadczalnych i obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby – organ ulegał powiększeniu w odpowiedzi na lek
• Przerost środkowej części zrazika – charakterystyczna zmiana histopatologiczna
• Nacieczenie tłuszczowe – akumulacja lipidów w hepatocytach
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu – biochemiczny marker zmian funkcji hepatocytów

Należy podkreślić, że powyższe zmiany nie zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych z udziałem ludzi, jednak ich potencjalne znaczenie kliniczne nie może być całkowicie wykluczone.³

Wpływ na płodność i reprodukcję

Przeprowadzono badania oceniające wpływ lewetyracetamu na płodność i zdolności reprodukcyjne u szczurów. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność ani reprodukcję zarówno u samic, jak i samców szczurów, nawet przy zastosowaniu wysokich dawek leku – do 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka ta jest 6-krotnie wyższa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m².⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) u szczurów, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:⁵

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Co istotne, nie zaobserwowano zwiększonej śmiertelności zarodków ani wyższej częstości występowania wad rozwojowych. Dawka, przy której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła:⁶

• 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Przeprowadzono cztery badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach, stosując dawki 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa testowana dawka (1800 mg/kg mc./dobę) wywoływała istotną toksyczność u ciężarnych samic oraz powodowała zmniejszenie masy ciała płodów. Obserwowano również zwiększoną częstość występowania nieprawidłowości w układzie krążenia i układzie szkieletowym płodów.⁷

W przypadku królików dawka NOAEL została określona na poziomie:⁸

• <200 mg/kg mc./dobę dla samic
• 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równe dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Rozwój w okresie okołoporodowym i poporodowym

Przeprowadzono badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów, stosując dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka NOAEL w tym badaniu wyniosła ≥1800 mg/kg mc./dobę (6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²) zarówno dla samic F0, jak i dla parametrów przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1 aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki.⁹

Badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ lewetyracetamu na rozwój noworodków i młodych osobników zwierząt. W badaniach na młodych szczurach i psach nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących standardowych parametrów rozwoju i dojrzewania, nawet przy stosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²).¹⁰

Podsumowując, dane z badań przedklinicznych wskazują na dobry profil bezpieczeństwa lewetyracetamu. Obserwowane w niektórych badaniach zmiany (głównie wątrobowe) miały charakter adaptacyjny i nie wystąpiły w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Stwierdzono również wysokie marginesy bezpieczeństwa w zakresie wpływu na rozrodczość i rozwój, szczególnie w przypadku szczurów. U królików marginesy bezpieczeństwa były niższe, co może wynikać z różnic międzygatunkowych w metabolizmie leku.¹¹