Właściwości farmakokinetyczne
Levetiracetam NeuroPharma 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się profilem farmakokinetycznym o charakterze liniowym z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym przez bariery biologiczne. Nie wykazuje zmian klirensu po wielokrotnym podaniu, a jego profil farmakokinetyczny pozostaje stabilny bez względu na płeć, rasę czy rytm dobowy. Porównywalny profil farmakokinetyczny obserwuje się zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Ze względu na całkowite i liniowe wchłanianie, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Dlatego nie ma konieczności monitorowania stężenia leku w osoczu. Wykazano istotną korelację między stężeniem leku w ślinie i w osoczu (stosunek stężeń waha się od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek i po 4 godzinach po podaniu dla roztworu doustnego).²

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając całkowitą biodostępność na poziomie prawie 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) występuje po 1,3 godziny od podania. Stan stacjonarny osiągany jest po 2 dniach przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po pojedynczej dawce 1000 mg, maksymalne stężenie (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast po wielokrotnym podawaniu 1000 mg dwa razy na dobę wzrasta do 43 μg/ml. Ważne jest, że stopień wchłaniania nie zależy od dawki ani obecności pokarmu.³

Dystrybucja

Brak jest danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, nie wiążą się istotnie z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie.⁴

Metabolizm

Lewetyracetam nie jest metabolizowany w znacznym stopniu u ludzi. Główny szlak metaboliczny (24% dawki) polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej, prowadząc do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Hydroliza ta zachodzi w różnych tkankach, w tym w komórkach krwi i nie wymaga udziału wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁵

Zidentyfikowano również dwa inne metabolity lewetyracetamu o mniejszym znaczeniu:

• Metabolit powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)
• Metabolit tworzący się w wyniku otwarcia pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu.⁶

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferaz (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.⁷

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywiera wpływu lub ma niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1, natomiast powoduje łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4. Badania in vitro oraz in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Z tego powodu interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i pozostaje niezmienny niezależnie od dawki, drogi podania czy wielokrotnego stosowania. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.⁹

Główną drogę wydalania stanowi wydalanie z moczem – średnio 95% dawki (około 93% dawki wydala się w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi jedynie około 0,3% dawki. W pierwszych 48 godzinach całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lewetyracetamu i ucb L057 wynosi odpowiednio 0,6 ml/min/kg mc. i 4,2 ml/min/kg mc. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany przez filtrację kłębuszkową z następującą reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit jest wydalany również przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest ściśle skorelowane z klirensem kreatyniny.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku okres półtrwania lewetyracetamu wydłuża się o około 40% (10-11 godzin), co jest związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji. Wymaga to odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej, opierając się na wartościach klirensu kreatyniny.¹³

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu wydłuża się znacząco i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami oraz około 3,1 godziny podczas dializy. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializy usuwane jest 51% lewetyracetamu.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian klirensu lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku jest zmniejszony o ponad 50%, co wynika głównie ze współistniejącej zaburzonej czynności nerek.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci

Dzieci w wieku od 4 do 12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u osób dorosłych z padaczką.¹⁶

Po podaniu wielokrotnym dawki 20-60 mg/kg mc./dobę dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany. Stężenie maksymalne w osoczu występuje w czasie od 0,5 do 1 godziny po podaniu. Obserwuje się proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą. Okres półtrwania wynosi około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg mc.¹⁷

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwuje się po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania u tej grupy wiekowej jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).¹⁸

Wpływ masy ciała i wieku na farmakokinetykę u dzieci

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała ma istotny wpływ na pozorny klirens (klirens wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała) oraz na pozorną objętość dystrybucji lewetyracetamu. Również wiek pacjenta wpływa na oba parametry – efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejsza się z wiekiem, stając się nieistotny u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁹

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych u dzieci stwierdzono zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²⁰

Tabela parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu