Wprowadzenie do lewetyracetamu

Lewetyracetam jest lekiem przeciwpadaczkowym należącym do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu, dokładniej S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Pod względem chemicznym nie wykazuje pokrewieństwa z innymi znanymi substancjami czynnymi o działaniu przeciwpadaczkowym, co czyni go unikalnym w swojej klasie terapeutycznej.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, co stanowi interesujący obszar dalszych badań farmakologicznych. Badania prowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo wykazały, że lek ten nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Przeprowadzone badania in vitro pozwoliły zidentyfikować kilka potencjalnych miejsc działania leku:

• Wpływ na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów
• Częściowe znoszenie indukowanego przez cynk i beta-karboliny hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę
• Wiązanie się z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A

Szczególnie istotna wydaje się interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A, które bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Zaobserwowano korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu oraz jego analogów do tego białka a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Odkrycie to sugeruje, że oddziaływanie leku z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może mieć kluczowe znaczenie dla jego działania przeciwpadaczkowego.³

Rezultat działania farmakodynamicznego

Lewetyracetam wykazuje szerokie spektrum działania przeciwpadaczkowego, co potwierdzono w licznych modelach zwierzęcych. Lek zapewnia ochronę zarówno przed napadami częściowymi, jak i pierwotnie uogólnionymi, nie wykazując jednocześnie działania drgawkotwórczego. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie.⁴

Badania farmakodynamiczne u ludzi potwierdziły skuteczność lewetyracetamu zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i w padaczce uogólnionej. Efekty terapeutyczne obserwowano w oparciu o parametry elektroencefalograficzne (EEG), takie jak wyładowania padaczkowe oraz odpowiedź świetlnonapadowa na przerywane bodźce świetlne. Wyniki te wskazują na szeroki profil farmakologiczny leku.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów dorosłych została udowodniona w trzech randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Badania te obejmowały zastosowanie różnych dawek dobowych: 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych przez okres do 18 tygodni.⁶

Zsumowane wyniki tych badań wykazały, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej (w porównaniu do okresu odniesienia) podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił:

Powyższe dane wskazują na wyraźny efekt terapeutyczny lewetyracetamu w porównaniu z placebo oraz na zależność efektu od dawki.⁷

Terapia wspomagająca u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów pediatrycznych została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych, uwzględniających różne grupy wiekowe:

Dzieci w wieku 4-16 lat

W 14-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 198 pacjentów, oceniano skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 4 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali lek w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.⁸

Zmniejszenie liczby napadów częściowych w tygodniu o 50% lub więcej w porównaniu z okresem odniesienia zaobserwowano u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 19,6%. Długoterminowa ocena wykazała całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.⁹

Niemowlęta i małe dzieci (1 miesiąc – poniżej 4 lat)

Badanie z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo objęło 116 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, z okresem leczenia wynoszącym 5 dni. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny lewetyracetamu w dawkach dostosowanych do wieku:¹⁰

• Niemowlęta w wieku 1-6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg m.c./dobę stopniowo zwiększana do 40 mg/kg m.c./dobę
• Niemowlęta i dzieci w wieku 6 miesięcy – poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg m.c./dobę stopniowo zwiększana do 50 mg/kg m.c./dobę

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych.¹¹

Pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie, definiowany jako procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych. Parametr ten oceniano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG, analizowanego przez zaślepionego badacza.¹²

Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki były spójne we wszystkich grupach wiekowych. W przypadku terapii długoterminowej u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% – przez co najmniej rok.¹³

Warto podkreślić, że w kontrolowanych badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, z czego tylko 13 niemowląt było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁴

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych u pacjentów od 16 lat

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu porównawczym z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR), przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badanie objęło 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne.¹⁵

Pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej.¹⁶

Sześciomiesięczny okres bez napadów (pierwszorzędowy punkt końcowy) osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna między grupami wyniosła jedynie 0,2% (95% CI: -7,8% do 8,2%), co potwierdza równoważność terapeutyczną obu leków. U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹⁷

Badanie to odzwierciedlało także praktykę kliniczną, umożliwiając odstawienie jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy wykazali odpowiednią odpowiedź na lewetyracetam w terapii wspomagającej.¹⁸

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Młodzieńcza padaczka miokloniczna była głównym rozpoznaniem w badaniu oceniającym skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych. Było to 16-tygodniowe badanie porównawcze z placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym.¹⁹

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo.²⁰

W dłuższym okresie obserwacji całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.²¹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami PGTC, odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²²

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg m.c./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.²³

W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy obserwowano u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.²⁴