Właściwości farmakokinetyczne leku Lercan

Lerkanidypina jest substancją aktywną produktu leczniczego Lercan, dostępnego w dawkach 10 mg i 20 mg w postaci tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych lerkanidypiny chlorowodorku, obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lerkanidypina w dawce 10-20 mg wchłania się całkowicie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy krwi (Cmax) osiągane jest po około 1,5-3 godzinach od przyjęcia leku i wynosi odpowiednio 3,30 ng/ml ± 2,09 SD dla dawki 10 mg oraz 7,66 ng/ml ± 5,90 SD dla dawki 20 mg.²

Obydwa enancjomery lerkanidypiny charakteryzują się podobnym profilem stężenia w osoczu. Czas wystąpienia maksymalnego stężenia w surowicy krwi jest identyczny dla obu form, natomiast maksymalne stężenie w surowicy krwi i pole powierzchni pod krzywą (AUC) są średnio 1,2 razy większe dla (S)-enancjomeru. Okres półtrwania w fazie eliminacji obu enancjomerów jest zasadniczo jednakowy. W warunkach in vivo nie obserwuje się wzajemnej przemiany enancjomerów.³

Ze względu na nasilony efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, całkowita biodostępność lerkanidypiny podawanej doustnie po posiłku wynosi jedynie 10%. Biodostępność produktu przyjmowanego przez zdrowych ochotników na czczo jest jeszcze niższa – trzykrotnie mniejsza. Biodostępność lerkanidypiny zwiększa się 4-krotnie, gdy lek zostanie podany do 2 godzin po bogatotłuszczowym posiłku. Z tego względu lerkanidypinę należy przyjmować przed posiłkami.⁴

Dystrybucja

Proces dystrybucji lerkanidypiny z osocza do tkanek i narządów przebiega szybko i ma charakter rozległy. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – ponad 98% dawki. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, ze względu na zmniejszone stężenie białek w osoczu, może dojść do zwiększenia wolnej frakcji lerkanidypiny w osoczu krwi.⁵

Metabolizm

Lerkanidypina podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4. W moczu i kale nie stwierdza się obecności substancji macierzystej, co wskazuje na jej całkowitą biotransformację. Produkt leczniczy metabolizowany jest głównie do nieaktywnych metabolitów. Ponad 50% podanej dawki jest wydalane z moczem.⁶

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że lerkanidypina wykazuje pewne działanie hamujące w stosunku do enzymów CYP3A4 i CYP2D6, jednak wyłącznie w stężeniach znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne – odpowiednio 160- i 40-krotnie większych niż maksymalne stężenie osiągane w osoczu po podaniu dawki 20 mg.⁷

Badania interakcji u ludzi potwierdziły, że lerkanidypina nie wpływa na stężenie midazolamu (typowego substratu CYP3A4) ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6) w osoczu. W związku z tym nie przewiduje się hamowania biotransformacji leków metabolizowanych przez CYP3A4 i CYP2D6 podczas stosowania lerkanidypiny w dawkach terapeutycznych.⁸

Eliminacja

Lerkanidypina jest eliminowana głównie na drodze biotransformacji w wątrobie. Średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 8 do 10 godzin. Pomimo tego względnie krótkiego okresu półtrwania, działanie lecznicze leku utrzymuje się przez 24 godziny, co wynika z silnego wiązania z lipidami błony komórkowej. Po podaniu wielokrotnym nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Stężenie lerkanidypiny w osoczu po podaniu doustnym nie jest wprost proporcjonalne do podanej dawki, co wskazuje na kinetykę nieliniową. Po podaniu dawki 10, 20 lub 40 mg, maksymalne obserwowane stężenia w osoczu były w stosunku 1:3:8, natomiast pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu do czasu (AUC) – w stosunku 1:4:18. Taka zależność wskazuje na postępujące wysycanie metabolizmu pierwszego przejścia, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia biodostępności wraz ze zwiększaniem dawki leku.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne lerkanidypiny u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek są podobne jak w populacji ogólnej. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych dializie obserwuje się zwiększenie stężenia lerkanidypiny w osoczu o około 70%. W przypadku pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ogólnoustrojowa biodostępność lerkanidypiny może być zwiększona, co wynika z faktu, że lek w znacznym stopniu metabolizowany jest w wątrobie.¹¹