Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem o asymetrycznym atomie węgla, występującym w formie dwóch czynnych optycznie enancjomerów S(-) i R(+). Produkt wytwarzany jest jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl¹.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w czasie od 0,5 do 2 godzin od momentu podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cₘₐₓ oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego².

Badania wykazały, że spożywanie posiłków wysokotłuszczowych i wysokokalorycznych wpływa na wchłanianie leku, powodując około 20% zmniejszenie wartości AUC oraz 50% obniżenie wartości Cₘₐₓ w osoczu. Niemniej jednak, w głównych badaniach klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lek podawano niezależnie od przyjmowania pokarmu. Dlatego lenalidomid może być stosowany z jedzeniem lub bez³.

Badania farmakokinetyczne populacyjne potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów z różnymi wskazaniami: szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza⁴.

Dystrybucja

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza in vitro jest stosunkowo niskie i wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid przenika do spermy ludzkiej w niskim stężeniu (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, jednak staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji<sup data-drug="Lenalidomide Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (5.

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro dotyczące metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. W związku z tym, jednoczesne podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Ponadto, badania in vitro potwierdziły, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego wobec CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co minimalizuje ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów⁶.

Z badań in vitro wynika również, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2). Dodatkowo, badania in vivo wykazały, że lenalidomid nie hamuje pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ani OCT2⁷.

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi 90%, podczas gdy 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim zakresie, gdyż 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo lek jest wydalany aktywnie⁸.

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza⁹.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono ukierunkowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, do badań populacyjnych włączono pacjentów w wieku od 39 do 85 lat. Wyniki tych badań wskazują, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu pozostaje podobna niezależnie od wieku pacjenta. Niemniej jednak, u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszenia czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest kontrolowanie czynności nerek¹⁰.

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W ocenie czynności nerek wykorzystano dwie metody: pomiar klirensu kreatyniny w moczu w ciągu 24 godzin oraz oszacowanie klirensu kreatyniny na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z chorobą nerek w fazie końcowej wartość AUC była większa odpowiednio około 2,5-, 4- lub 5-krotnie w porównaniu do połączonej grupy osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek<sup data-drug="Lenalidomide Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z zaburzeniami czynności nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (11.

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają jednak na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cₘₐₓ jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% produktu leczniczego ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 12}.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki obejmowały pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a co za tym idzie, na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.”>13}.

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów¹⁴.