Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące toksycznego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału mutagennego oraz badań karcynogenności.¹

Toksyczność zarodkowo-płodowa

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzonych na małpach, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazano teratogenne działanie substancji. U potomstwa samic małp przyjmujących lek podczas ciąży obserwowano szereg wad wrodzonych, w tym:²

• Atrezję odbytu (brak lub zarośnięcie naturalnego otworu odbytu)
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia

  (zmniejszona liczba palców)

  • Polidaktylia

  (zwiększona liczba palców)

Ponadto u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Dodatkowe badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Wykazano zależne od dawki wady rozwojowe:⁴

• Brak płata środkowego płuc (przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę)
• Przemieszczenie nerek (przy dawce 20 mg/kg/dobę)

Chociaż te zmiany obserwowano przy dawkach wywołujących toksyczność u samic, mogą one wynikać z bezpośredniego działania lenalidomidu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę stwierdzono również zmiany w tkankach miękkich i układzie kostnym płodów.⁵

Toksyczność ostra

Lenalidomid może powodować ostrą toksyczność po podaniu wysokich dawek. W badaniach na gryzoniach minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły ponad 2000 mg/kg/dobę.⁶

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

W badaniach na szczurach, którym wielokrotnie podawano doustnie lenalidomid w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni, zaobserwowano:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach
• Efekt był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

Badania na małpach

W badaniach na małpach podawano doustnie lenalidomid w dwóch schematach dawkowania:⁹

Dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, co wykazano przez porównanie wartości AUC.¹⁰

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań potencjału mutagennego lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:¹¹

Badania in vitro

• Test mutacji powrotnych w komórkach bakterii
• Badania na limfocytach ludzkich
• Badania na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo

• Test mikrojąderek komórkowych szczura

Wyniki powyższych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹³