Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna. Substancja wykazuje dobrą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym przebiega szybko, ze stężeniem maksymalnym w osoczu występującym po 0,5-2 godzinach. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników stężenie maksymalne (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do istotnej kumulacji leku. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%.²

Spożywanie wysokotłuszczowych i wysokokalorycznych posiłków równocześnie z lekiem zmniejsza jego wchłanianie, powodując obniżenie wartości AUC o około 20% oraz Cmax o około 50%. Należy jednak zaznaczyć, że w głównych badaniach klinicznych, które były podstawą rejestracji dla pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, produkt podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym lenalidomid może być stosowany zarówno z jedzeniem jak i bez.³

Badania populacyjne farmakokinetyczne potwierdziły, że szybkość wchłaniania doustnego lenalidomidu jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

W zakresie dystrybucji, wiązanie (¹⁴C)-lenalidomidu z białkami osocza in vitro jest stosunkowo niskie i wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej w ilości mniejszej niż 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę i staje się niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.<sup data-drug="Lenalidomide Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był mały i wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (5

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro nad metabolizmem lenalidomidu u ludzi wskazują, że substancja ta nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450. Oznacza to, że podawanie lenalidomidu równocześnie z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 prawdopodobnie nie wywołuje metabolicznych interakcji lekowych. Ponadto, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co znacząco zmniejsza ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁶

W badaniach in vitro wykazano, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportowych, w tym: białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Badania in vivo potwierdziły brak działania hamującego lenalidomidu na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Główną drogą eliminacji lenalidomidu jest wydalanie przez nerki, które odpowiada za 90% całkowitego wydalania substancji, natomiast 4% wydalane jest z kałem. Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu, gdyż 82% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na co najmniej częściowe aktywne wydalanie substancji.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg/dobę wynosi około 3 godzin i mieści się w zakresie 3-5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza. Około 30% leku zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy.⁹

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wpływ wieku

Chociaż nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące osoby w wieku 39-85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co przekłada się na stabilną ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie funkcji nerek.¹⁰

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z nowotworami) wykazały, że pogorszenie czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) prowadzi do proporcjonalnego zmniejszenia całkowitego klirensu lenalidomidu, co skutkuje zwiększeniem wartości AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodną niewydolnością nerek, wartość AUC była zwiększona:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężką niewydolnością nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

<sup data-drug="Lenalidomide Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (11

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min. Mimo to, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax jest podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 12}

Niewydolność wątroby

Badania populacyjne farmakokinetyczne z udziałem osób z łagodną niewydolnością wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN) wykazały, że ten stopień niewydolności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu i ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.”>13}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyczne potwierdziły, że masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁴