Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Medical Valley

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmowały szeroki zakres testów toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój embriofetalnyl oraz badania mutagenności, dostarczając istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa substancji przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym określono na poziomie przekraczającym 2000 mg/kg/dobę u gryzoni, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w odniesieniu do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.²

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu u szczurów w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni prowadziło do odwracalnego, zależnego od leczenia zwiększenia mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach, przy czym efekt ten był wyraźniej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

W badaniach toksyczności przewlekłej u małp podawanie lenalidomidu przez okres do 20 tygodni w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę prowadziło do poważnych objawów toksyczności i śmiertelności. Obserwowano:⁴

• Znaczną utratę masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• Krwotoki wielonarządowe
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Niższe dawki (1 i 2 mg/kg/dobę) podawane małpom przez okres do 1 roku powodowały mniej nasilone, ale istotne klinicznie zmiany, w tym odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych obserwowano przy dawce 1 mg/kg/dobę, która w przybliżeniu odpowiada tej samej dawce u ludzi, obliczanej na podstawie porównania wartości AUC.⁵

Toksyczność rozwojowa

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki wskazują, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone u potomstwa samic małp, którym substancję podawano w trakcie ciąży. Zaobserwowano następujące anomalie:⁶

• Atrezję odbytu – wrodzony brak lub nieprawidłowe wykształcenie odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji z (lub) bez części kończyny
  • Oligodaktylia – zmniejszona liczba palców
  • Polidaktylia – zwiększona liczba palców

Ponadto u pojedynczych płodów małp obserwowano różnorodne zmiany w obrębie narządów wewnętrznych, takie jak:⁷

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące zaburzenia rozwojowe:⁸

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Należy zauważyć, że chociaż działania te występowały przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijający się płód.⁹

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo, które nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym. Badania in vitro obejmowały:¹⁰

• Test mutacji bakterii
• Test na limfocytach ludzkich
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badanie in vivo obejmowało test mikrojąderka komórkowego szczura. Wszystkie przeprowadzone testy wykazały brak potencjału mutagennego lenalidomidu.¹¹

Potencjał karcynogenny

Należy odnotować, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi pewne ograniczenie w ocenie pełnego profilu bezpieczeństwa przedklinicznego tej substancji.¹²