Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem optycznie czynnym posiadającym asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch formach enancjomerycznych: S(-) i R(+). Produkt leczniczy Lenalidomide Medical Valley jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna. Proporcje enancjomerów w osoczu wynoszą około 56% dla formy S(-) oraz 44% dla formy R(+). Charakterystyczną cechą lenalidomidu jest jego lepsza rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze kwasu solnego.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lenalidomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu dawki. Proces ten zachodzi zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. Istotne jest, że zarówno wartość Cmax, jak i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Wielokrotne podawanie lenalidomidu nie prowadzi do znaczącej kumulacji leku w organizmie.²

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne spożywanie posiłków, szczególnie bogatych w tłuszcze i wysokoenergetycznych, wpływa na wchłanianie lenalidomidu, obniżając AUC o około 20% oraz Cmax o około 50%. Jednakże w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu rejestracji produktu, lenalidomid podawano niezależnie od posiłków, co wpłynęło na ustalenie skuteczności i profilu bezpieczeństwa leku. W związku z tym, Lenalidomide Medical Valley może być stosowany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.³

Warto podkreślić, że na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów niezależnie od rodzaju choroby – czy to u chorych ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi czy chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania z użyciem znakowanego (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że wiązanie to wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Istotną informacją kliniczną jest fakt obecności lenalidomidu w spermie ludzkiej, ale w bardzo niskim stężeniu (<0,01% dawki) po zastosowaniu dawki 25 mg/dobę. Lek staje się niewykrywalny w spermie już po 3 dniach od zakończenia terapii.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co znacząco ogranicza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolicznym przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów tych enzymów. Dodatkowo, wyniki badań in vitro potwierdzają, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co minimalizuje prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁶

Istotne dane uzyskano również odnośnie do roli transporterów w farmakokinetyce lenalidomidu. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych transporterów błonowych, takich jak: BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein), transportery z rodziny MRP (ang. Multidrug Resistance Protein) – MRP1, MRP2 i MRP3, transportery anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptyd transportujący aniony organiczne OATP1B1, transportery kationów organicznych OCT1 i OCT2, białko ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transportery kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁷

Badania in vivo potwierdziły, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompy transportujące takie jak: pompa eksportująca sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest eliminowany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku wynosi aż 90%, podczas gdy zaledwie 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Metabolizm leku jest bardzo ograniczony – aż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowane metabolity – hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio jedynie 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.⁹

Warto podkreślić, że klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co oznacza, że lek jest, przynajmniej częściowo, aktywnie wydzielany przez nerki.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu po podaniu dawek od 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników oraz mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹¹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę lenalidomidu

Osoby w podeszłym wieku

Choć nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że wiek pacjenta nie wpływa znacząco na klirens lenalidomidu, a tym samym nie modyfikuje ekspozycji na lek w osoczu. Niemniej jednak, ze względu na naturalny proces zmniejszania się czynności nerek wraz z wiekiem, zaleca się zachowanie ostrożności podczas ustalania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku oraz regularne monitorowanie funkcji nerek.¹²

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z chorobami nowotworowymi) dostarczyły istotnych danych klinicznych. Do oceny czynności nerek wykorzystano dwie metody: pomiar 24-godzinnego klirensu kreatyniny w moczu oraz szacunkową ocenę klirensu kreatyniny przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki jednoznacznie wskazują na wpływ pogorszenia funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu.¹³

Obserwowano, że wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 50 ml/min dochodzi do proporcjonalnego spadku całkowitego klirensu lenalidomidu, co skutkuje zwiększeniem AUC. W porównaniu z grupą kontrolną (osoby z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek), AUC było większe:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej

¹⁴

Dodatkowo, u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) zaobserwowano znaczące wydłużenie okresu półtrwania lenalidomidu – z około 3,5 godziny u osób z prawidłową funkcją nerek do ponad 9 godzin. Istotne jest jednak to, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na proces wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym, co potwierdza podobna wartość Cmax u osób zdrowych i pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁵

W przypadku pacjentów poddawanych hemodializie, około 30% leku zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializacyjnej.¹⁶

Niewydolność wątroby

Analizy farmakokinetyki populacyjnej uwzględniające osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN) wykazały, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa istotnie na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy zaznaczyć, że brakuje danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.¹⁷

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne farmakokinetyki lenalidomidu dostarczyły ważnych informacji na temat wpływu innych czynników wewnętrznych na właściwości farmakokinetyczne leku. Wykazano, że masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁸