Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Medical Valley 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid wykazuje dobrą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najlepiej rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym przebiega szybko, zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku na czczo. Wartości Cmax i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do istotnej klinicznie kumulacji produktu leczniczego.²

Przyjmowanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych wpływa na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. U zdrowych ochotników odnotowano obniżenie wchłaniania leku, skutkujące zmniejszeniem AUC o około 20% oraz Cmax o 50%. Należy jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, produkt leczniczy podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lenalidomid może być stosowany niezależnie od posiłków.³

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie. Badania in vitro z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Lenalidomid przenika do spermy ludzkiej, jednak w bardzo niewielkim stężeniu – poniżej 0,01% zastosowanej dawki (po podaniu 25 mg/dobę). Po 3 dniach od zaprzestania stosowania leku, jest on niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny.<sup data-drug="Lenalidomide Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (6

Metabolizm

Wyniki badań in vitro dotyczących metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Ma to istotne znaczenie kliniczne, gdyż sugeruje, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji lekowych.⁷

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na enzymy: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1. W związku z tym, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne.⁸

Transportery błonowe

Zgodnie z wynikami badań in vitro, lenalidomid nie jest substratem dla następujących białek transportujących:⁹

• białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)
• transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej (ang. Multidrug Resistance Protein, MPR)
• transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3 (ang. Organic Anion Transporters, OAT)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1, OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2 (ang. Organic Cation Transporters, OCT)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 (ang. Multidrug And Toxin Extrusion Protein, MATE)
• transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2 (ang. Organic Cation Transporters NoveL, OCTN)

Wyniki badań in vivo wykazały ponadto, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na:¹⁰

• pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP)
• BCRP
• MRP2
• OAT1, OAT3
• OATP1B1, OATP1B3
• OCT2

Eliminacja

Wydalanie lenalidomidu odbywa się głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w eliminacji całkowitej wynosi 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem.¹¹

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu – 82% dawki wydala się w niezmienionej postaci w moczu. Zidentyfikowanymi metabolitami są hydroksy-lenalidomid (4,59% wydalonej dawki) oraz N-acetylo-lenalidomid (1,83% wydalonej dawki). Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że przynajmniej częściowo substancja jest wydalana aktywnie.¹²

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin (zakres 3-5 godzin) u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg/dobę. Podobny zakres obserwuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹³

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu specyficznie u osób w podeszłym wieku. Dostępne dane pochodzą z badań populacyjnych, które obejmowały osoby w wieku od 39 do 85 lat. Analizy te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta.¹⁴

Należy jednak zachować ostrożność podczas doboru dawki u osób w podeszłym wieku, ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek w tej grupie pacjentów. Wskazane jest kontrolowanie czynności nerek podczas terapii lenalidomidem u pacjentów geriatrycznych.¹⁵

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono w grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniach tych wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek:

• klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin
• klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (AUC).<sup data-drug="Lenalidomide Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (16

Okres półtrwania lenalidomidu ulega znacznemu wydłużeniu w miarę pogorszenia czynności nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 17}

Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% lenalidomidu z organizmu pacjenta. Szczegółowe zalecenia dotyczące dostosowania dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek opisane są w Charakterystyce Produktu Leczniczego w punkcie 4.2.¹⁹

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu badano w ramach analiz populacyjnych. Do analiz włączono osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N=16), definiowaną jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub aktywność AST > GGN. Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu).”>20}

Obecnie brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.²¹

Inne czynniki wewnętrzne

Wyniki badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u dorosłych pacjentów wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens leku:²²

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)