Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Medical Valley 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania nad lenalidomidem dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji, obejmując analizę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, potencjału mutagennego oraz inne aspekty istotne z perspektywy klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących lenalidomidu.¹

Toksyczność rozwojowa i embriotoksyczność

Badania na małpach wykazały, że lenalidomid podawany ciężarnym samicom powodował poważne wady wrodzone u potomstwa. Zaobserwowano szereg anomalii, w tym zewnętrzne wady wrodzone takie jak atrezja odbytu oraz liczne wady wrodzone kończyn górnych i dolnych. Wśród obserwowanych defektów kończyn znalazły się: kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, z zaburzeniami rotacji lub brakiem części kończyny, jak również przypadki oligo- i polidaktylii (zmniejszona lub zwiększona liczba palców).²

U pojedynczych płodów małp obserwowano również różnorodne zmiany narządów wewnętrznych, takie jak:

• Odbarwienia różnych narządów
• Czerwone ogniska zlokalizowane w różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

³

Badania na królikach również dostarczyły istotnych danych dotyczących toksyczności rozwojowej. Królikom podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki. Przemieszczenie nerek stwierdzono przy dawce 20 mg/kg/dobę. Jakkolwiek efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę odnotowano również zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej stwierdzono, że lenalidomid może wywoływać ostrą toksyczność, przy czym minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg/dobę. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>5}

Długoterminowe badania toksyczności u szczurów polegały na wielokrotnym podawaniu doustnym dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres maksymalnie 26 tygodni. Zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich 3 dawkach, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

Badania toksyczności u małp obejmowały wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w różnych schematach dawkowania:

• Dawki 4 i 6 mg/kg/dobę podawane przez maksymalnie 20 tygodni prowadziły do śmiertelności i znacznej toksyczności, objawiającej się m.in. znaczną utratą masy ciała, zmniejszeniem liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi, krwotokami wielonarządowymi, zapaleniem przewodu pokarmowego, atrofią układu chłonnego oraz szpiku kostnego.
• Dawki 1 i 2 mg/kg/dobę podawane przez maksymalnie 1 rok powodowały odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy.

⁷

Przy dawce 1 mg/kg/dobę obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, co ustalono poprzez porównanie wartości AUC.⁸

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Ocena potencjału mutagennego lenalidomidu została przeprowadzona w serii testów in vitro i in vivo:

• Badania in vitro:
  • Testy mutacji bakteryjnych
  • Testy na limfocytach ludzkich
  • Testy na komórkach chłoniaka myszy
  • Testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy na komórkach szczura

⁹

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.¹⁰

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu wskazują na istotne ryzyko teratogenne, co znajduje odzwierciedlenie w ścisłych ograniczeniach stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym. Ponadto, obserwowane efekty hematologiczne i immunologiczne sugerują konieczność regularnego monitorowania morfologii krwi u pacjentów otrzymujących lenalidomid. Toksyczność nerkowa obserwowana u zwierząt wskazuje również na zasadność monitorowania funkcji nerek podczas terapii tym lekiem.¹¹