Działania niepożądane lenalidomidu

Lenalidomid (Lenalidomide G.L.) jest lekiem stosowanym w leczeniu różnych nowotworów hematologicznych, w tym szpiczaka mnogiego, zespołów mielodysplastycznych oraz chłoniaków. Profil bezpieczeństwa lenalidomidu został dokładnie przebadany w licznych badaniach klinicznych, a obserwowane działania niepożądane różnią się w zależności od wskazania, dawki oraz zastosowanych schematów leczenia skojarzonego.¹

Profil bezpieczeństwa w poszczególnych wskazaniach

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu różni się w zależności od wskazania i schematu terapeutycznego. Poniżej przedstawiono najważniejsze działania niepożądane obserwowane w głównych wskazaniach:²

Szpiczak mnogi – leczenie podtrzymujące po ASCT

W badaniach klinicznych CALGB 100104 i IFM 2005-02 najczęściej obserwowano następujące ciężkie działania niepożądane (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym:³

• Zapalenie płuc (10,6% w badaniu IFM 2005-02)
• Zakażenie płuc (9,4% w badaniu CALGB 100104)

Do częstych działań niepożądanych w badaniu IFM 2005-02 należały: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) i gorączka (20,5%).⁴

W badaniu CALGB 100104 najczęściej obserwowano: neutropenię (79,0%), trombocytopenię (72,3%), biegunkę (54,5%), wysypkę (31,7%), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8%), zmęczenie (22,8%), leukopenię (22,8%) i niedokrwistość (21,0%).⁵

Szpiczak mnogi – leczenie skojarzone z bortezomibem i deksametazonem

W badaniu SWOG S0777 u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia, następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem:⁶

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%)
• Zakażenie płuc (5,7%)
• Odwodnienie (5,0%)

Do częstych działań niepożądanych należały: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), trombocytopenia (57,6%), zaparcie (56,1%) i hipokalcemia (50,0%).⁷

Szpiczak mnogi – leczenie skojarzone z deksametazonem w małych dawkach

U pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepienia, ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), niż przy stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT):⁸

• Zapalenie płuc (9,8%)
• Niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%)

Częste działania niepożądane w grupach Rd lub Rd18 obejmowały: biegunkę (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenię (28,2%), zaburzenia snu (27,6%), wysypkę (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączkę (21,4%) oraz skurcze mięśni (20,5%).⁹

Zespoły mielodysplastyczne

Ciężkie działania niepożądane w badaniach dotyczących zespołów mielodysplastycznych obejmowały:¹⁰

• Żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną
• Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%).¹¹

Chłoniak z komórek płaszcza

Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 obserwowano z większą częstością (różnica ≥2%) w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej to:¹²

• Neutropenia (3,6%)
• Zatorowość płucna (3,6%)
• Biegunka (3,6%)

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%).¹³

Warto zwrócić uwagę na znaczący wzrost liczby wczesnych zgonów w badaniu MCL-002, szczególnie u pacjentów z dużym rozmiarem guza. W ciągu 20 tygodni odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) w grupie kontrolnej.¹⁴

Chłoniak grudkowy

Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (różnica ≥1%) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab to:¹⁵

• Gorączka neutropeniczna (2,7%)
• Zatorowość płucna (2,7%)
• Zapalenie płuc (2,7%)

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane częściej w grupie otrzymującej lenalidomid/rytuksymab to: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie (21,9%).¹⁶

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych lenalidomidu zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania. Tabela obejmuje dane pochodzące z badań klinicznych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu.¹⁷

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

Częstotliwość występowania działań niepożądanych klasyfikuje się następująco:¹⁸

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Najważniejsze ciężkie działania niepożądane

Do najważniejszych ciężkich działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania lenalidomidu należą:¹⁹

1. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) – występująca szczególnie często w leczeniu skojarzonym z deksametazonem
2. Ciężka neutropenia (3. lub 4. stopnia) – często prowadząca do gorączki neutropenicznej
3. Zapalenie płuc i inne ciężkie infekcje
4. Reakcje skórne – w tym rzadkie, ale zagrażające życiu reakcje, jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka
5. Niewydolność nerek – szczególnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

Szczególne uwagi dotyczące bezpieczeństwa

Wczesne zgony w leczeniu chłoniaka z komórek płaszcza

Szczególną uwagę zwraca zwiększone ryzyko wczesnych zgonów u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, zwłaszcza u osób z dużym rozmiarem guza. W badaniu MCL-002 w ciągu 20 tygodni odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%).²⁰

W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane – 7/11 (64%).²¹

Duży rozmiar guza został zdefiniowany jako przynajmniej jedna zmiana o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.²²

Hematologiczne działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi hematologicznymi podczas stosowania lenalidomidu są neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość. Częstość ich występowania jest szczególnie wysoka w terapii zespołów mielodysplastycznych, gdzie neutropenia występuje u 76,8% pacjentów, a trombocytopenia u 46,4%.²³

Ciężka neutropenia (3. lub 4. stopnia) może prowadzić do gorączki neutropenicznej i zwiększonego ryzyka ciężkich infekcji, które mogą zagrażać życiu pacjenta. Konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi podczas leczenia lenalidomidem.²⁴

Działania niepożądane w obrębie przewodu pokarmowego

Biegunka i zaparcia należą do najczęstszych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Biegunka może występować nawet u 54,5% pacjentów (badanie CALGB 100104), zaś zaparcia u 56,1% pacjentów (badanie SWOG S0777).²⁵

Inne często zgłaszane działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego to nudności, wymioty oraz ból brzucha. Mogą wystąpić również cięższe powikłania, takie jak krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki czy perforacja przewodu pokarmowego, jednak są one stosunkowo rzadkie.²⁶

Działania niepożądane skórne

Wysypka różnego typu występuje często podczas terapii lenalidomidem – od 16,2% (badanie MCL-002) do 31,7% (badanie CALGB 100104) pacjentów. Inne częste reakcje skórne to świąd (do 25,4% w badaniach MDS) i suchość skóry.²⁷

Do rzadkich, ale poważnych reakcji skórnych należą: zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Mogą one stanowić zagrożenie dla życia pacjenta i wymagają natychmiastowego przerwania leczenia.²⁸

Zakrzepica i zatorowość

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, obejmująca zakrzepicę żył głębokich i zatorowość płucną, stanowi jedno z najpoważniejszych działań niepożądanych podczas terapii lenalidomidem, szczególnie w skojarzeniu z deksametazonem. Jest to działanie niepożądane, które może prowadzić do powikłań zagrażających życiu.²⁹

Zatorowość płucna była zgłaszana jako ciężkie działanie niepożądane w wielu badaniach, w tym w badaniu MCL-002 (3,6%) i NHL-007 (2,7%).³⁰