Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu – wprowadzenie

Lenalidomid jest lekiem posiadającym asymetryczny atom węgla, co powoduje występowanie dwóch aktywnych optycznie postaci: S(-) i R(+). Substancja produkowana jest jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem właściwości fizykochemicznych lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo u zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, parametry farmakokinetyczne Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania wykazały, że jednoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu oraz wysokokalorycznych wpływa na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników obserwowano obniżenie wartości AUC o około 20% oraz zmniejszenie Cmax nawet o 50% w osoczu. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym w praktyce klinicznej lek może być przyjmowany zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.³

Badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna niezależnie od rodzaju choroby podstawowej i występuje w podobnym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi oraz z chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja

Istotną cechą farmakokinetyczną lenalidomidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza. Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro wykazały, że wiązanie z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Ta stosunkowo niska wartość może być korzystna dla dostępności wolnej, niezwiązanej frakcji leku.⁵

Z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania istotne jest, że lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej w ilości mniejszej niż 0,01% dawki po podaniu 25 mg na dobę. Co ważne, po 3 dniach od zakończenia podawania substancji jest on niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny, co ma istotne implikacje dla zaleceń dotyczących antykoncepcji i planowania rodziny.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm

Lenalidomid podlega ograniczonemu metabolizmowi w organizmie. Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Jest to istotna cecha, która minimalizuje ryzyko interakcji lekowych z inhibitorami lub induktorami tych enzymów. Potwierdzają to dalsze badania, które wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na izoenzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co dodatkowo ogranicza potencjalne interakcje farmakologiczne przy równoczesnym stosowaniu substratów tych enzymów.⁷

Interakcje z transporterami komórkowymi

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych interakcji lenalidomidu z transporterami komórkowymi. Wykazano, że lenalidomid nie jest substratem dla następujących transporterów:

• białka oporności raka piersi (BCRP – breast cancer resistance protein)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2 oraz MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1 oraz OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1 oraz OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych (OCTN1 i OCTN2)

⁸

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie hamuje aktywności następujących transporterów: pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2, co ma znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych z substratami tych transporterów.⁹

Wydalanie

Lenalidomid jest eliminowany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu leku wynosi aż 90%, natomiast tylko 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Co ważne, większość podanej dawki (82%) zostaje wydalona z moczem w niezmienionej postaci, co potwierdza ograniczony metabolizm tej substancji. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio zaledwie 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹⁰

Istotnym aspektem farmakokinetyki lenalidomidu jest fakt, że klirens nerkowy przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na dodatkowe, aktywne mechanizmy wydalania leku przez nerki, oprócz filtracji kłębuszkowej.¹¹

Okres półtrwania

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg na dobę. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza, okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Choć nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych nad farmakokinetyką lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu, a w konsekwencji ekspozycja na lek w osoczu, nie jest zależny od wieku. Niemniej jednak, ze względu na częstsze występowanie zmniejszonej czynności nerek u osób starszych, należy zachować szczególną ostrożność podczas doboru dawki i zaleca się monitorowanie funkcji nerek w tej grupie pacjentów.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniem czynności nerek związanym z chorobami innymi niż nowotwory. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek:

• pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny
• oszacowanie klirensu kreatyniny na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta

¹⁴

Wyniki badań jasno wskazują na istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu. Wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) obserwuje się proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do znaczącego wzrostu ekspozycji (AUC). Wartości AUC były zwiększone o:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Dodatkowo, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania lenalidomidu. O ile u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min okres półtrwania wynosi około 3,5 godziny, to u pacjentów z obniżoną funkcją nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) wydłuża się do ponad 9 godzin.¹⁶

Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax pozostaje podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W przypadku pacjentów poddawanych hemodializie, około 30% leku zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji dializacyjnej.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne farmakokinetyczne objęły również osoby z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (N = 16), definiowanym jako bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × GGN lub AST > GGN. Wyniki tych badań wykazały, że łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu i w konsekwencji na ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących wpływu umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu.¹⁸

Inne czynniki wewnętrzne

Kompleksowe badania populacyjne farmakokinetyki lenalidomidu oceniły również wpływ innych czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne. Analizy wykazały, że czynniki takie jak:

• masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁹

Parametry farmakokinetyczne lenalidomidu w zależności od funkcji nerek