Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną syldenafilu, substancji czynnej produktu leczniczego Lekap, dostępnego w dawkach 50 mg i 100 mg w postaci tabletek powlekanych. Dane farmakokinetyczne zostały pogrupowane według kluczowych procesów biologicznych, którym podlega lek w organizmie.¹

Wchłanianie syldenafilu

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Gdy lek podawany jest na czczo, maksymalne stężenia w surowicy obserwuje się po 30-120 minutach, ze średnią wynoszącą 60 minut. Biodostępność syldenafilu po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, z zakresem wahającym się od 25% do 63%.²

W zakresie dawek zalecanych (25-100 mg) przy podaniu doustnym, wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) oraz Cmax (maksymalne stężenie leku we krwi) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Warto zwrócić uwagę, że przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku wpływa na jego absorpcję, powodując opóźnienie Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o 60 minut oraz średnie zmniejszenie Cmax o 29%.³

Dystrybucja syldenafilu w organizmie

Średnia objętość dystrybucji syldenafilu w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Po zastosowaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga około 440 ng/ml (ze współczynnikiem zmienności CV wynoszącym 40%).⁴

Zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący N-demetylo metabolit wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 96%. Wysoki stopień wiązania z białkami powoduje, że średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Co istotne, stopień wiązania z białkami nie zależy od całkowitych stężeń leku w osoczu.⁵

Badania kliniczne wykazały, że w ejakulacie zdrowych ochotników, którzy otrzymali jednorazową dawkę 100 mg syldenafilu, po 90 minutach od przyjęcia leku znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng).⁶

Metabolizm syldenafilu

Syldenafil podlega intensywnym procesom metabolicznym, przede wszystkim za pośrednictwem układu enzymów mikrosomalnych wątroby cytochromu P450. Głównym izoenzymem biorącym udział w metabolizmie jest CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP2C9.⁷

Główny metabolit syldenafilu powstaje w wyniku procesu N-demetylacji. Metabolit ten wykazuje podobną do związku macierzystego selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. Badania in vitro wykazały, że siła działania tego metabolitu na PDE5 (fosfodiesterazę typu 5) wynosi około 50% siły działania leku macierzystego. Stężenie metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu. N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁸

Eliminacja syldenafilu

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania wynoszący od 3 do 5 godzin. Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), wydalany jest głównie w postaci metabolitów. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 80% dawki doustnej), natomiast mniejsza część (około 13% dawki doustnej) wydalana jest z moczem.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat zaobserwowano zmniejszony klirens syldenafilu w porównaniu do młodszych ochotników (18-45 lat). Skutkuje to zwiększeniem stężenia leku i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90%. Ze względu na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnego (niezwiązanego) syldenafilu w osoczu zwiększa się o około 40%.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg pozostaje niezmieniona. W porównaniu do osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności nerek, średnie wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu były wyższe odpowiednio o 126% i 73%. Różnice te, mimo znacznych wartości, nie były statystycznie istotne ze względu na dużą zmienność osobniczą.¹¹

W przypadku ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) obserwowano zmniejszenie klirensu syldenafilu, co powodowało znaczący wzrost AUC i Cmax syldenafilu odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez niewydolności nerek. Dodatkowo, znacząco zwiększały się wartości AUC (o 79%) i Cmax (o 200%) N-demetylo metabolitu.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U ochotników z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Child-Pugh) wykazano zmniejszenie klirensu syldenafilu. Ta zmiana prowadziła do wzrostu AUC o 84% i Cmax o 47% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. Farmakokinetyka syldenafilu nie była dotychczas badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³