Właściwości farmakodynamiczne leku Lekap (syldenafil)

Syldenafil, substancja czynna leku Lekap, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Produkt dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 50 mg i 100 mg syldenafilu w postaci cytrynianu. ¹

Mechanizm działania

Syldenafil jest lekiem doustnym przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. Jego działanie polega na przywracaniu zaburzonego mechanizmu erekcji poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia w odpowiedzi na pobudzenie seksualne. ²

Fizjologiczny mechanizm erekcji opiera się na uwalnianiu tlenku azotu w ciałach jamistych prącia podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając napływ krwi do prącia i wystąpienie erekcji. ³

Syldenafil działa jako silny i selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Poprzez hamowanie aktywności PDE5, syldenafil powoduje wzrost poziomu cGMP, co nasila rozkurczający wpływ tlenku azotu na mięśnie gładkie ciał jamistych. Istotne jest to, że syldenafil nie wywołuje bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste. Do wywołania zamierzonego działania farmakologicznego syldenafilu niezbędne jest pobudzenie seksualne, w trakcie którego dochodzi do aktywacji szlaku tlenek azotu-cGMP. ⁴

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5. Substancja ta wykazuje następującą selektywność w stosunku do innych izoenzymów fosfodiesterazy: ⁵

• 10-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym biorący udział w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1
• ponad 700-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym swoistej względem cAMP, wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)

Badania kliniczne i efekty farmakodynamiczne

Czas działania

Przeprowadzono badania kliniczne w celu określenia przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne. Wykorzystano do tego metodę pletyzmografii prącia (RigiScan). Wyniki wykazały, że: ⁶

• Średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres od 12 do 37 minut) u pacjentów otrzymujących syldenafil będących na czczo
• Syldenafil zachowywał zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od podania

Wpływ na ciśnienie krwi

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Wpływ na parametry hemodynamiczne przedstawia się następująco: ⁷

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosi 8,4 mm Hg
• Odpowiadająca mu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosi 5,5 mm Hg
• Efekt ten wiąże się z rozszerzającym naczynia krwionośne działaniem syldenafilu, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu poziomu cGMP w mięśniówce naczyń
• Jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG

Wpływ u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Przeprowadzono badanie hemodynamiczne po podaniu pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (>70% zwężenia co najmniej jednej tętnicy wieńcowej). Wyniki wykazały: ⁸

• Spadek średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Spadek średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%
• Brak wpływu na pojemność minutową serca
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe

W dodatkowym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyłączeniem azotanów), nie wykazano istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil a tymi, którzy otrzymywali placebo. ⁹

Wpływ na percepcję wzrokową

U niektórych osób po godzinie od zastosowania dawki 100 mg syldenafilu zaobserwowano przejściowe i niewielkie zaburzenia rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego), wykryte za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100. Efekt ten ustępował po upływie 2 godzin od przyjęcia leku. ¹⁰

Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za te zaburzenia jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, który uczestniczy w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Ważne jest, że syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia. ¹¹

W niewielkim badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki żółtej, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne, takie jak: ¹²

• ostrość widzenia
• siatka Amslera
• test rozróżniania barw symulujący światła uliczne
• perymetr Humphreya
• wrażliwość na światło

Wpływ na plemniki

Badania u zdrowych ochotników nie wykazały zmian w ruchliwości i morfologii plemników po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu. ¹³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zakres badań klinicznych

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badania objęły różnorodne grupy pacjentów: ¹⁴

Z badań klinicznych były wykluczone lub niedostatecznie reprezentowane następujące grupy pacjentów: pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy, po radioterapii, z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby oraz pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego. ¹⁵

Skuteczność syldenafilu

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki leku poprawę erekcji odnotowano u: ¹⁶

• 62% pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg
• 25% pacjentów otrzymujących placebo (grupa kontrolna)

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była niska i porównywalna z obserwowaną w grupie placebo. ¹⁷

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Podsumowanie wszystkich badań klinicznych pokazuje zróżnicowaną skuteczność syldenafilu w zależności od przyczyny zaburzeń erekcji i charakterystyki pacjentów. Odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu przedstawiał się następująco: ¹⁸

W badaniach długookresowych utrzymywały się zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo terapii syldenafilem na niezmienionym poziomie. ¹⁹

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. ²⁰