Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Lekap, może wchodzić w interakcje z wieloma lekami, zarówno wpływając na ich działanie, jak i podlegając wpływowi innych substancji. Interakcje te wynikają głównie z metabolizmu syldenafilu przez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim izoenzym 3A4 oraz w mniejszym stopniu 2C9.¹

Wpływ innych leków na działanie syldenafilu

Inhibitory izoenzymu CYP3A4

Badania kliniczne wykazały, że leki hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać klirens syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w surowicy krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 zaleca się rozważenie zastosowania mniejszej dawki początkowej (25 mg).²

Szczególnie silne interakcje obserwuje się w przypadku inhibitorów proteazy HIV:

• Rytonawir – jednoczesne zastosowanie tego silnego inhibitora P450 (500 mg 2 razy na dobę) z syldenafilem (100 mg) powodowało 4-krotne zwiększenie Cmax i 11-krotne zwiększenie AUC syldenafilu. Po 24 godzinach stężenie syldenafilu pozostawało nadal na poziomie około 200 ng/ml, podczas gdy po podaniu samego syldenafilu wynosiło tylko około 5 ng/ml. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.³
• Sakwinawir – inhibitor proteazy HIV będący również inhibitorem CYP3A4, stosowany w dawce 1200 mg 3 razy na dobę wraz z syldenafilem (100 mg) powodował zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC o 210%.⁴

Inne ważne inhibitory CYP3A4 to:

• Erytromycyna – podanie syldenafilu (100 mg) jednocześnie z erytromycyną (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni), umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, powodowało zwiększenie AUC syldenafilu o 182%.⁵
• Cymetydyna – zastosowanie tego leku w dawce 800 mg jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁶
• Azytromycyna – w badaniach u zdrowych mężczyzn nie wykazano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na parametry farmakokinetyczne syldenafilu.⁷
• Sok grejpfrutowy – będący słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁸
• Ketokonazol i itrakonazol – można spodziewać się, że silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu niż sakwinawir.⁹

Induktory CYP3A4

Bozentanu (inhibitor endoteliny) jednoczesne podawanie z syldenafilem powodowało zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%. Równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹⁰

Substancje niewykazujące istotnych interakcji

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu następujących grup leków:¹¹

• Inhibitory CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina)
• Inhibitory CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)
• Tiazydowe leki moczopędne i leki pokrewne
• Diuretyki pętlowe i oszczędzające potas
• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści kanału wapniowego
• Leki beta-adrenolityczne

Jednorazowe dawki leków zobojętniających kwas solny (tlenek magnezu, tlenek glinu) nie wpływały na dostępność biologiczną syldenafilu.¹²

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Biorąc pod uwagę, że maksymalne stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 μM, jest mało prawdopodobne, by Lekap wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.^{Azotany i leki uwalniające tlenek azotu}

W wyniku stwierdzonego wpływu syldenafilu na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), wykazano, że syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁴

Nikorandyl, będący połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu, ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.¹⁵

Leki α-adrenolityczne

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.¹⁶

W badaniach z doksazosyną (4 mg i 8 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) stabilizowanych w wyniku leczenia tym lekiem, zaobserwowano:¹⁷

• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej: 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg
• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej: 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg

W nielicznych przypadkach podczas jednoczesnego podawania syldenafilu i doksazosyny występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego, takie jak zawroty głowy oraz zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń.¹⁸

Leki przeciwnadciśnieniowe

Nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z następującymi lekami hipotensyjnymi:¹⁹

• Leki moczopędne
• Leki beta-adrenolityczne
• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Leki przeciwnadciśnieniowe działające rozszerzająco na naczynia i ośrodkowo
• Leki blokujące neurony adrenergiczne
• Antagoniści kanału wapniowego

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji leżącej o 8 mm Hg, a rozkurczowego o 7 mm Hg. Wartości te były podobne do obserwowanych po podaniu zdrowym ochotnikom samego syldenafilu.²⁰

Pozostałe interakcje

• Tolbutamid i warfaryna: Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu (50 mg) jednocześnie z tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg), które są metabolizowane przez CYP2C9.²¹
• Kwas acetylosalicylowy: Syldenafil (50 mg) nie zwiększał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (150 mg).²²
• Inhibitory fosfodiesterazy: Nie ma danych dotyczących interakcji syldenafilu z nieswoistymi inhibitorami fosfodiesterazy, takimi jak teofilina lub dipirydamol.²³
• Bozentanu: U zdrowych ochotników płci męskiej syldenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę).²⁴

Interakcje z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których średnie największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl.²⁵ Niemniej jednak należy pamiętać, że:

• Alkohol sam w sobie może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego
• Alkohol może nasilać objawy niepożądane syldenafilu, takie jak ból głowy czy zawroty głowy
• Nadmierne spożycie alkoholu może tymczasowo osłabiać zdolność do uzyskania erekcji
• Spożywanie alkoholu w połączeniu z syldenafilem może zwiększać ryzyko ortostatycznych spadków ciśnienia, szczególnie u osób ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi

Ogólnie, umiarkowane spożycie alkoholu nie powinno stanowić problemu podczas stosowania syldenafilu, jednak pacjenci powinni być świadomi potencjalnego ryzyka związanego ze zwiększonym spożyciem alkoholu, zwłaszcza jeśli cierpią na choroby układu krążenia lub przyjmują inne leki obniżające ciśnienie tętnicze.

Tabela interakcji