Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Leflunomide Aurovitas

W trakcie terapii produktem leczniczym Leflunomide Aurovitas należy wdrożyć szereg istotnych działań monitorujących oraz środków ostrożności, które zapewnią bezpieczeństwo pacjenta. Leczenie tym produktem wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących monitorowania parametrów laboratoryjnych oraz obserwacji klinicznej pacjenta. ¹

Uwagi ogólne terapeutyczne

Nie zaleca się jednoczesnego podawania leflunomidu z innymi lekami z grupy DMARD (disease-modifying antirheumatic drugs) wykazującymi działanie hepatotoksyczne lub hematotoksyczne, w szczególności z metotreksatem. Takie połączenie może prowadzić do wystąpienia addytywnego lub synergistycznego działania toksycznego. ²

Warto zaznaczyć, że czynny metabolit leflunomidu (A771726) charakteryzuje się długim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym zwykle 1-4 tygodnie. Z tego powodu, nawet po zakończeniu leczenia mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane. W przypadku wystąpienia takich działań lub konieczności szybkiego usunięcia metabolitu z organizmu, należy zastosować procedurę wymywania. ³

Jednoczesne podawanie teriflunomidu z leflunomidem nie jest zalecane, ponieważ leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu. ⁴

Monitorowanie czynności wątroby

W trakcie stosowania leflunomidu raportowano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, włącznie ze zgonami. Większość tych przypadków wystąpiła podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia, szczególnie u pacjentów jednocześnie otrzymujących inne leki o działaniu hepatotoksycznym. ⁵

Schemat monitorowania czynności wątroby:

• Przed rozpoczęciem terapii należy oznaczyć aktywność ALT (SGPT).
• W ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia badanie należy powtarzać co 2 tygodnie.
• Po tym okresie badania należy wykonywać co 8 tygodni. ⁶

Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych:

• Jeśli aktywność ALT (SGPT) jest 2-3 razy większa niż górna granica normy – należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować parametry co tydzień.
• Jeśli aktywność ALT (SGPT) utrzymuje się na poziomie 2 razy wyższym niż górna granica normy lub jest więcej niż 3 razy większa – należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania. ⁷

Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. ⁸

W trakcie leczenia leflunomidem bezwzględnie przeciwwskazane jest spożywanie alkoholu ze względu na możliwość nasilenia hepatotoksycznego działania leku. ⁹

Należy również pamiętać, że metabolit leflunomidu A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany w wątrobie i wydzielany z żółcią. U pacjentów z hipoproteinemią stężenie leku w osoczu może być podwyższone. Leflunomid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniami czynności wątroby. ¹⁰

Monitorowanie parametrów hematologicznych

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz w trakcie terapii należy regularnie wykonywać badania morfologii krwi:

• Przed rozpoczęciem terapii należy wykonać pełną morfologię krwi.
• W ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia badanie należy powtarzać co 2 tygodnie.
• Po tym okresie badania należy wykonywać co 8 tygodni. ¹¹

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z istniejącą przed leczeniem niedokrwistością, leukopenią i/lub trombocytopenią, a także u osób z zaburzeniami czynności szpiku kostnego lub zagrożonych supresją szpiku. W takich przypadkach ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest znacząco większe. ¹²

W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy natychmiast przerwać podawanie leflunomidu oraz innych leków o działaniu mielosupresyjnym i wdrożyć procedurę wymywania. ¹³

Zmiany leczenia i interakcje lekowe

Ze względu na długi okres półtrwania leflunomidu, zmiana na inny lek z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dotyczy to również okresu długo po zmianie leku. ¹⁴

Podobnie, wcześniejsze stosowanie leków o działaniu hepatotoksycznym lub hematotoksycznym (np. metotreksat) może nasilić działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i uważnie monitorować stan pacjenta, zwłaszcza w pierwszym okresie po zmianie leku. ¹⁵

Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących jednoczesnego stosowania leflunomidu z:

• lekami przeciwmalarycznymi (chlorochina, hydroksychlorochina)
• preparatami złota (doustnie lub domięśniowo)
• D-penicylaminą
• azatiopryną
• innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu)

Ryzyko związane z takim połączeniem jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii. ¹⁶

Reakcje skórne

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem. ¹⁷

U pacjentów leczonych leflunomidem odnotowano bardzo rzadkie, ale poważne reakcje skórne, takie jak:

• zespół Stevensa-Johnsona
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS – Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek reakcji skórnych i/lub błon śluzowych, które mogą sugerować wystąpienie tych ciężkich powikłań, należy natychmiast przerwać leczenie leflunomidem oraz innymi lekami mogącymi mieć związek z reakcją i niezwłocznie wdrożyć procedurę wymywania. W takich przypadkach konieczne jest całkowite wypłukanie leku, a ponowna ekspozycja na leflunomid jest przeciwwskazana. ¹⁸

Po zastosowaniu leflunomidu obserwowano również przypadki łuszczycy krostkowej oraz nasilenia łuszczycy. W takich sytuacjach należy rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę aktualne nasilenie choroby oraz wywiad pacjenta. ¹⁹

U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli podejrzewa się związek owrzodzeń z przyjmowaniem leku lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniej terapii, należy rozważyć odstawienie leflunomidu i przeprowadzenie pełnej procedury wymywania. Decyzja o ponownym włączeniu leku powinna opierać się na ocenie klinicznej gojenia się ran. ²⁰

Zakażenia

Leflunomid, podobnie jak inne leki immunosupresyjne, może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Infekcje mogą mieć ciężki przebieg i wymagać wczesnego oraz intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, niepoddającego się leczeniu zakażenia, może być konieczne przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania. ²¹

U pacjentów jednocześnie stosujących leflunomid i inne leki immunosupresyjne odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). ²²

Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy pacjenci powinni być poddani ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować:

• wywiad medyczny
• ocenę możliwego uprzedniego kontaktu z gruźlicą
• odpowiednie badania przesiewowe (np. prześwietlenie płuc, próba tuberkulinowa, test uwalniania interferonu-gamma)

Należy pamiętać o ryzyku uzyskania fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, szczególnie u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji. ²³

Reakcje układu oddechowego

Podczas stosowania leflunomidu zgłaszano przypadki śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko przypadki nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być zwiększone u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. ²⁴

Śródmiąższowa choroba płuc jest potencjalnie zagrażającym życiu powikłaniem, które może rozwinąć się w postaci ostrej podczas terapii leflunomidem. Objawy ze strony układu oddechowego, takie jak kaszel i duszność, mogą być wskazaniem do przerwania leczenia i przeprowadzenia dalszej diagnostyki. ²⁵

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących leflunomid raportowano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustąpiły po odstawieniu leku, jednak obserwowano znaczną zmienność w ostatecznym wyniku terapii. ²⁶

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej:

• wiek powyżej 60 lat
• jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych
• cukrzyca

Jeśli u pacjenta leczonego leflunomidem rozwinie się neuropatia obwodowa, należy rozważyć odstawienie leku i przeprowadzenie procedury wymywania. ²⁷

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy, w tym mikroskopowego zapalenia okrężnicy. U pacjentów, u których wystąpiła niewyjaśniona przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne. ²⁸

Monitoring ciśnienia krwi

Ciśnienie krwi należy sprawdzać przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem, a następnie kontrolować je okresowo podczas terapii. ²⁹

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Pacjentów płci męskiej należy poinformować o możliwości przenoszenia toksycznego działania na płód przez męski układ rozrodczy. Podczas leczenia leflunomidem konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji. ³⁰

Mężczyzna planujący ojcostwo powinien:

1. Przerwać przyjmowanie leflunomidu.
2. Przez co najmniej 11 dni przyjmować 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę.
3. Oznaczyć stężenie metabolitu A771726 w osoczu dwukrotnie, w odstępie co najmniej 14 dni.

Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie metabolitu jest mniejsze niż 0,02 mg/L i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe. ³¹

Procedura wymywania

W celu szybkiego usunięcia metabolitów leflunomidu z organizmu należy zastosować jedną z poniższych metod:

• Cholestyramina w dawce 8 g 3 razy na dobę
• Sproszkowany węgiel aktywny w dawce 50 g 4 razy na dobę

Czas całkowitej eliminacji wynosi zwykle 11 dni, jednak może ulec zmianie w zależności od stanu klinicznego pacjenta i wyników badań laboratoryjnych. ³²

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). W przypadku zaobserwowania zmniejszonego stężenia jonów wapniowych u pacjentów leczonych leflunomidem, należy zweryfikować wiarygodność wyniku. W razie wątpliwości zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin. ³³

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Leflunomide Aurovitas zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. ³⁴

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. ³⁵

³⁶