Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leflunomid jest lekiem o złożonym profilu interakcji, które należy dokładnie rozważyć przed jego zastosowaniem i podczas terapii. Badania dotyczące interakcji leflunomidu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Należy pamiętać, że głównym metabolitem odpowiedzialnym za działanie farmakologiczne jest A771726, którego farmakokinetyka i farmakodynamika determinują potencjalne interakcje lekowe.¹

Produkty lecznicze hepatotoksyczne i hematotoksyczne

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania leków o potencjale hepatotoksycznym lub hematotoksycznym. Nasilone działania niepożądane mogą wystąpić w przypadku niedawnego lub jednoczesnego stosowania tego typu leków, a także gdy po zakończeniu leczenia leflunomidem podawane są takie produkty bez przestrzegania okresu wymywania. Z tego powodu zaleca się ścisłą kontrolę parametrów wątrobowych oraz hematologicznych, szczególnie w początkowym okresie po zmianie terapii.²

Interakcje z metotreksatem

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie leflunomidu z metotreksatem. W małym badaniu klinicznym (n=30), w którym podawano jednocześnie leflunomid (10-20 mg/dobę) i metotreksat (10-25 mg/tydzień), zaobserwowano 2-3 krotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u 5 z 30 pacjentów. U wszystkich tych pacjentów aktywność enzymów wróciła do normy – w dwóch przypadkach bez konieczności przerwania leczenia, a w trzech po odstawieniu leflunomidu. Ponad 3-krotny wzrost zaobserwowano u kolejnych 5 pacjentów, przy czym nieprawidłowości ustąpiły w 2 przypadkach bez konieczności przerwania leczenia, a w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.³

Co istotne, nie wykazano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10-20 mg/dobę) a metotreksatem (10-25 mg/tydzień) podawanych pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów.⁴

Interakcje ze szczepionkami

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem. Nie zaleca się szczepień żywymi, atenuowanymi szczepionkami w trakcie terapii. Planując podanie szczepionki zawierającej żywe, atenuowane szczepy po odstawieniu leflunomidu, należy uwzględnić długi okres półtrwania tego leku.⁵

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Podczas jednoczesnego podawania leflunomidu i warfaryny opisywano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego. W badaniach farmakologicznych stwierdzono interakcję farmakodynamiczną A771726 (głównego metabolitu leflunomidu) z warfaryną. Dlatego zaleca się ścisłą obserwację i monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.⁶

W badaniach z A771726 obserwowano 25% spadek szczytowego piku INR, mimo braku wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że A771726 nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9.⁷

Interakcje z NLPZ i kortykosteroidami

Jeśli pacjent przyjmuje już niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy, można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem. Nie wykazano istotnych interakcji pomiędzy tymi grupami leków.⁸

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywny mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę leflunomidu. Zaleca się, by pacjentom leczonym leflunomidem nie podawać cholestyraminy lub sproszkowanego węgla aktywnego, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia w osoczu stężenia A771726 (aktywny metabolit leflunomidu). Mechanizm tej interakcji polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.⁹

Inhibitory i induktory CYP450 mogą wpływać na metabolizm leflunomidu. Badania in vitro nad inhibicją w ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C19 oraz CYP3A4. Jednakże badania interakcji in vivo z cymetydyną (niespecyficznym słabym inhibitorem cytochromu P-450) wykazały brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.¹⁰

Podanie pojedynczej dawki leflunomidu pacjentom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o około 40%, podczas gdy AUC nie uległo istotnej zmianie. Mechanizm tego działania pozostaje niejasny.¹¹

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze

Doustne leki antykoncepcyjne: W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy preparat antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności środka antykoncepcyjnego, a parametry farmakokinetyczne A771726 mieściły się w przewidywanych zakresach.¹²

Badania z A771726 wykazały wzrost średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu (odpowiednio 1,58- i 1,54-krotny) oraz Cmax i AUC0-24 lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33- i 1,41-krotny). Mimo że nie przewiduje się negatywnego wpływu tej interakcji na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy rozważyć rodzaj stosowanej antykoncepcji.¹³

Wpływ na repaglinid (substrat CYP2C8): Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub roziglitazon, gdyż może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.¹⁴

Wpływ na kofeinę (substrat CYP1A2): Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substrat CYP1A2) o odpowiednio 18% i 55%, co wskazuje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować ostrożnie podczas leczenia leflunomidem, gdyż może to prowadzić do obniżenia skuteczności tych produktów.¹⁵

Wpływ na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3): Po wielokrotnych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- i 1,54-krotny), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo. Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania leflunomidu z substratami OAT3, takimi jak cefaklor, penicylina benzylowa, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.¹⁶

Wpływ na substraty BCRP i/lub OATP1B1/B3: Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpił wzrost średniego Cmax oraz AUC rosuwastatyny (odpowiednio 2,65- i 2,51-krotny). Jednakże nie zaobserwowano widocznego wpływu tej zwiększonej ekspozycji na rosuwastatynę w osoczu na aktywność reduktazy HMG-CoA. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków dawka rosuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę. Należy zachować ostrożność również w przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksat, topotekan, sulfasalazyna, daunorubicyna, doksorubicyna) oraz substratów z rodzin OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyna, atorwastatyna, prawastatyna, metotreksat, nateglinid, repaglinid, ryfampicyna). Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem oznak i objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹⁷

Interakcje z alkoholem

Ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne leflunomidu, równoczesne spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby. Metabolizm zarówno leflunomidu, jak i alkoholu odbywa się w wątrobie, co stwarza ryzyko synergistycznego działania toksycznego na hepatocyty. Dodatkowo, zarówno alkohol jak i leflunomid mogą zwiększać aktywność enzymów wątrobowych, co utrudnia monitorowanie bezpieczeństwa leczenia.

Pacjentom stosującym leflunomid zaleca się ograniczenie spożywania alkoholu do minimum lub całkowitą abstynencję, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii, gdy ryzyko hepatotoksyczności jest najwyższe. Regularne monitorowanie parametrów wątrobowych jest szczególnie istotne u osób, które spożywają alkohol podczas leczenia leflunomidem.

Tabela interakcji leflunomidu z innymi produktami leczniczymi