Właściwości farmakokinetyczne leku Leflunomide Aurovitas

Leflunomid jest substancją czynną wykazującą złożone właściwości farmakokinetyczne, które w znacznym stopniu determinują jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu chorób reumatycznych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta, uwzględniając najważniejsze parametry farmakokinetyczne oraz specyficzne grupy pacjentów.¹

Transformacja metaboliczna do aktywnego metabolitu

Leflunomid podlega szybkiej transformacji do aktywnego metabolitu A771726 w wyniku metabolizmu pierwszego przejścia, który zachodzi głównie w ścianie jelit i wątrobie. Proces ten polega na otwarciu pierścienia cząsteczki wyjściowej. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo leku (14C-leflunomid) nie wykryto w osoczu, moczu ani kale niezmienionej formy leflunomidu. Jedynie w niektórych badaniach identyfikowano śladowe ilości niezmienionego leflunomidu w osoczu, w stężeniach rzędu nanogramów na mililitr. Jednakże głównym i praktycznie jedynym wykrywalnym metabolitem jest A771726, odpowiedzialny za wszystkie efekty farmakologiczne leflunomidu obserwowane in vivo.²

Wchłanianie

Badania z użyciem leflunomidu znakowanego izotopem 14C wykazały wysoki stopień absorpcji leku z przewodu pokarmowego, wynoszący od 82% do 95% podanej dawki. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia metabolitu A771726 w osoczu jest zmienny i po jednokrotnym podaniu może wynosić od 1 do 24 godzin. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, obecność pokarmu nie wpływa istotnie na stopień wchłaniania leku, co oznacza, że Leflunomide Aurovitas można przyjmować niezależnie od posiłków.³

Ze względu na wyjątkowo długi biologiczny okres półtrwania metabolitu A771726, wynoszący około 2 tygodnie, w praktyce klinicznej stosuje się dawkę nasycającą (uderzeniową) wynoszącą 100 mg leflunomidu przez pierwsze 3 doby terapii. Zabieg ten pozwala na szybsze osiągnięcie stężenia równowagi w osoczu. Bez zastosowania dawki nasycającej, stan stacjonarny byłby osiągany dopiero po około 2 miesiącach regularnego przyjmowania leku.⁴

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazały liniowość parametrów farmakokinetycznych metabolitu A771726 w zakresie dawek od 5 do 25 mg. Stwierdzono ścisłą zależność między efektem klinicznym, stężeniem metabolitu A771726 w osoczu oraz dawką dobową leflunomidu. Po podawaniu standardowej dawki 20 mg na dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/mL. W stanie równowagi dynamicznej stężenie metabolitu w osoczu ulega kumulacji, osiągając wartości 33-35 razy wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki.⁵

Dystrybucja

Metabolit A771726 charakteryzuje się intensywnym wiązaniem z białkami osocza, szczególnie z albuminami. Frakcja wolna, niezwiązana z białkami stanowi zaledwie około 0,62% całkowitego stężenia. Proces wiązania A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie stężeń terapeutycznych. Należy zaznaczyć, że u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek wiązanie metabolitu z białkami jest zmniejszone i wykazuje większą zmienność międzyosobniczą.⁶

Wysoki stopień wiązania A771726 z białkami osocza stwarza potencjalne ryzyko interakcji wynikających z wypierania innych leków z połączeń z białkami. Badania in vitro dotyczące wiązania z białkami osocza nie wykazały jednak istotnych klinicznie interakcji z warfaryną w stężeniach stosowanych w praktyce klinicznej. Podobne badania pokazały, że ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami. Natomiast w obecności tolbutamidu obserwowano dwu- do trzykrotne zwiększenie wolnej frakcji A771726. Z drugiej strony, metabolit A771726 jest w stanie wypierać ibuprofen, diklofenak i tolbutamid z połączeń z białkami, zwiększając ich wolne frakcje o 10-50%. Brak jednak danych potwierdzających kliniczne znaczenie tych interakcji.⁷

Pozorna objętość dystrybucji metabolitu A771726 jest stosunkowo mała i wynosi około 11 litrów, co koreluje z wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. Nie stwierdzono preferencyjnego wychwytu leku przez erytrocyty.⁸

Biotransformacja

Leflunomid podlega metabolizmowi do jednego głównego metabolitu A771726 oraz kilku metabolitów o mniejszym znaczeniu, w tym 4-trifluorometyloaniliny (TFMA). Proces biotransformacji leflunomidu do A771726, jak również dalszy metabolizm A771726, nie jest kontrolowany przez pojedynczy enzym, lecz zachodzi zarówno w mikrosomach, jak i cytoplazmie komórek. Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficznym inhibitorem cytochromu P-450) oraz ryfampicyną (niespecyficznym induktorem cytochromu P-450) wskazują, że enzymy układu cytochromu P-450 odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie leflunomidu in vivo.⁹

Eliminacja

Eliminacja metabolitu A771726 jest procesem powolnym, charakteryzującym się wartością klirensu wynoszącą około 31 mL/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie, co tłumaczy długotrwałe utrzymywanie się aktywnego metabolitu w organizmie.¹⁰

Po podaniu dawki znakowanego izotopowo leflunomidu, radioaktywność jest wydalana równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie poprzez wydzielanie do żółci), jak i z moczem. Metabolit A771726 można wykryć w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki leku. Główne metabolity wydalane z moczem to glukuronidowe pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach zbieranych w ciągu pierwszych 24 godzin) oraz pochodne A771726. Natomiast głównym metabolitem wydalanym z kałem jest A771726.¹¹

Wykazano, że doustne podanie człowiekowi zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz zmniejszenia jego stężenia w osoczu. Mechanizm tego działania polega prawdopodobnie na usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego. Ta właściwość ma istotne znaczenie w przypadku konieczności przyspieszenia eliminacji leku z organizmu, np. w sytuacjach przedawkowania lub planowania ciąży.¹²

Farmakokinetyka w specyficznych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne z użyciem jednokrotnej dawki 100 mg leflunomidu u pacjentów poddawanych hemodializie oraz ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD). U pacjentów poddawanych CAPD profil farmakokinetyczny A771726 był podobny do obserwowanego u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było spowodowane usuwaniem leku podczas dializy, a raczej wynikało z innych mechanizmów fizjologicznych.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Brak danych dotyczących farmakokinetyki leflunomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc pod uwagę, że aktywny metabolit A771726 w dużym stopniu wiąże się z białkami, ulega metabolizmowi w wątrobie i jest wydalany z żółcią, można przypuszczać, że procesy te mogą być istotnie zaburzone u pacjentów z dysfunkcją wątroby, co może wpływać na bezpieczeństwo stosowania leku w tej grupie chorych.¹⁴

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne metabolitu A771726 po podaniu leflunomidu zbadano w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazały zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako stężenie w stanie stacjonarnym, Css) na związek A771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Ta obserwacja ma istotne znaczenie przy ustalaniu dawkowania leku w populacji pediatrycznej.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (> 65 lat) są ograniczone. Dostępne informacje wskazują jednak, że wartości parametrów farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej są zbliżone do wartości obserwowanych u młodszych osób dorosłych, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na wiek pacjenta. ^{65 lat), wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>16}

Kluczowe parametry farmakokinetyczne Leflunomide Aurovitas