Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny, substancji czynnej produktu leczniczego Lambrinex, obejmowały kompleksową ocenę potencjału mutagennego, klastogennego, karcynogennego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku.

Potencjał mutagenny i klastogenny

W ramach oceny potencjału genotoksycznego atorwastatyny przeprowadzono serię czterech testów in vitro oraz jedno badanie in vivo. Całość zgromadzonych danych wskazuje, że atorwastatyna nie wykazuje potencjału mutagennego ani klastogennego. Negatywne wyniki tych badań sugerują, że substancja czynna produktu Lambrinex nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego ani aberracji chromosomowych.¹

Potencjał karcynogenny

Badania potencjału karcynogennego atorwastatyny przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach. W przypadku szczurów nie stwierdzono działania karcynogennego atorwastatyny, co wskazuje na brak potencjału do indukowania nowotworów u tego gatunku. Natomiast u myszy zaobserwowano odmienne wyniki, zależne od płci i zastosowanej dawki.²

U myszy otrzymujących wysokie dawki atorwastatyny, które skutkowały ekspozycją na lek mierzoną jako AUC 0-24h na poziomie 6-11 razy wyższym niż u ludzi przyjmujących najwyższą zalecaną dawkę terapeutyczną, zaobserwowano:

• Gruczolaki wątrobowokomórkowe u samców – łagodne nowotwory wywodzące się z hepatocytów
• Raki wątrobowokomórkowe u samic – złośliwe nowotwory pochodzenia wątrobowego

Należy podkreślić, że zmiany nowotworowe wystąpiły wyłącznie przy ekspozycji znacząco przekraczającej maksymalne stężenia terapeutyczne stosowane u ludzi.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu atorwastatyny na reprodukcję i rozwój przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt laboratoryjnych, w tym na szczurach, królikach i psach. Uzyskane wyniki dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu leku na płodność, teratogenność oraz rozwój zarodków i płodów.⁴

Na podstawie badań przedklinicznych stwierdzono, że:

1. Wpływ na płodność – atorwastatyna nie wpływała na płodność szczurów, królików i psów przy badanych dawkach
2. Potencjał teratogenny – nie wykazano działania teratogennego atorwastatyny u badanych gatunków zwierząt
3. Toksyczność dla płodu – przy zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików obserwowano toksyczność dla płodu
4. Rozwój potomstwa – wysokie dawki atorwastatyny podawane ciężarnym samicom szczurów powodowały opóźniony rozwój potomstwa
5. Przeżywalność po porodzie – u potomstwa szczurów, których matki otrzymywały wysokie dawki atorwastatyny podczas ciąży, stwierdzono obniżoną przeżywalność poporodową

Powyższe obserwacje są zgodne z ogólnym profilem inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które mogą wpływać na rozwój zarodków i płodów.⁵

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania na szczurach dostarczyły istotnych danych dotyczących dystrybucji atorwastatyny w organizmie:

• Stwierdzono przenikanie atorwastatyny przez łożysko u szczurów, co wskazuje na możliwość ekspozycji płodu na działanie leku
• Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów były zbliżone do stężeń w mleku tych zwierząt
• Brak jest danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego

Te informacje mają istotne znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży lub karmiących piersią.⁶