Właściwości farmakodynamiczne
Kwetaplex 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny – wprowadzenie

Kwetiapina jest lekiem przeciwpsychotycznym zaliczanym do grupy diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05A H04). Stanowi ona przedstawiciela nietypowych (atypowych) leków przeciwpsychotycznych, charakteryzujących się odmiennym profilem działania w porównaniu do klasycznych neuroleptyków. Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny obejmują szereg mechanizmów działania na poziomie molekularnym, które przekładają się na jej skuteczność kliniczną w leczeniu schizofrenii oraz zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Mechanizm działania kwetiapiny opiera się na jej oddziaływaniu z różnymi receptorami neuroprzekaźnikowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują powinowactwo do wielu typów receptorów, co warunkuje ich złożony profil farmakologiczny.²

Profil receptorowy

Kwetiapina i norkwetiapina charakteryzują się następującym powinowactwem do różnych receptorów:

• Receptory serotoninowe (5HT₂) – wysokie powinowactwo
• Receptory dopaminowe (D₁ i D₂) – znaczące powinowactwo, choć relatywnie niższe niż do receptorów 5HT₂
• Receptory histaminowe – wysokie powinowactwo
• Receptory α1-adrenergiczne – wysokie powinowactwo
• Receptory α2-adrenergiczne – niższe powinowactwo
• Receptory benzodiazepinowe – brak znaczącego powinowactwa

Co istotne, kwetiapina wykazuje niskie powinowactwo lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina charakteryzuje się umiarkowanym do wysokiego powinowactwem do kilku receptorów muskarynowych, co może tłumaczyć obserwowane efekty antycholinergiczne.³

Mechanizm przeciwpsychotycznego działania

Za kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny odpowiada przede wszystkim połączenie antagonizmu receptorowego, charakteryzujące się większą selektywnością wobec receptorów 5HT₂ w porównaniu do receptorów D₂. Ten specyficzny profil receptorowy jest odpowiedzialny za relatywnie niewielkie ryzyko wywoływania przez kwetiapinę pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁴

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego

Działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny może być związane z aktywnością jej metabolitu – norkwetiapiny. Ten mechanizm obejmuje:

• Hamowanie czynnika transportującego noradrenalinę (NET)
• Częściowy agonizm wobec receptorów 5HT1A

Opisane mechanizmy prawdopodobnie przyczyniają się do terapeutycznego efektu kwetiapiny jako leku o działaniu przeciwdepresyjnym.⁵

Efekty farmakodynamiczne w badaniach przedklinicznych

Kwetiapina wykazuje aktywność w standardowych testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne leków, takich jak test odruchu warunkowego unikania. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że lek blokuje działanie agonistów dopaminowych, co potwierdzają zarówno obserwacje behawioralne, jak i pomiary elektrofizjologiczne. Dodatkowo kwetiapina podnosi stężenie metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptora D₂.⁶

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje istotne różnice w porównaniu do standardowych leków przeciwpsychotycznych w odniesieniu do ryzyka wywoływania działań niepożądanych pozapiramidowych:

• Przewlekłe stosowanie kwetiapiny nie wywołuje nadwrażliwości receptora dopaminowego D₂, co odróżnia ją od typowych neuroleptyków
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne nawet w dawkach skutecznie blokujących receptor D₂
• Charakteryzuje się wybiórczym działaniem w układzie limbicznym, powodując blokadę depolaryzacyjną w neuronach układu mezolimbicznego, bez wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego
• W minimalnym stopniu wywołuje objawy <a href="/tag/dystonia/” title=”dystonia” class=”to-tag” data-termid=”29798″>dystonii, zarówno przy podawaniu doraźnym, jak i przewlekłym

Te cechy sprawiają, że kwetiapina posiada charakterystyczny profil działania, określany jako „atypowy”, istotnie odmienny od klasycznych neuroleptyków.⁷

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Wyniki trzech badań kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią, z zastosowaniem różnych dawek kwetiapiny, nie wykazały istotnych różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę a placebo pod względem częstości występowania pozapiramidowych działań niepożądanych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.⁸

W badaniu oceniającym stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg/dobę nie stwierdzono nasilenia pozapiramidowych działań niepożądanych zależnego od dawki ani zwiększonego zapotrzebowania na leki antycholinergiczne.⁹

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została jednoznacznie potwierdzona w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednak w badaniach otwartych u pacjentów ze schizofrenią, którzy wykazali odpowiedź na wstępne leczenie, kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania, co sugeruje jej potencjalną skuteczność w leczeniu długoterminowym.¹⁰

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Leczenie epizodów maniakalnych

Kwetiapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W czterech badaniach kontrolowanych placebo, w których oceniano kwetiapinę w dawkach do 800 mg/dobę, nie stwierdzono różnic między grupami leczonymi kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych czy konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹¹

W leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych kwetiapina wykazywała większą skuteczność niż placebo w zakresie ograniczania objawów manii po 3 i 12 tygodniach terapii, co potwierdzono w dwóch badaniach monoterapii.¹²

Ograniczone dane są dostępne na temat stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z solami litu lub diwalproeksem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów maniakalnych. Badania wykazały jednak, że leczenie skojarzone było dobrze tolerowane, a w niektórych przypadkach obserwowano działanie addycyjne, zwłaszcza w początkowym okresie terapii.¹³

W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu porównującym zastosowanie litu z kwetiapiną do użycia kwetiapiny z placebo w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim epizodem manii wykazano, że średnia poprawa w skali oceny objawów klinicznych YMRS między grupą otrzymującą lit a grupą otrzymującą placebo wynosiła 2.8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (określona jako 50% poprawa w skali YMRS od wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie przyjmującej lit z kwetiapiną i 68% w grupie przyjmującej placebo z kwetiapiną).¹⁴

U pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie, mediana dawki kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% pacjentów z odpowiedzią na leczenie otrzymywało dawki z zakresu 400-800 mg/dobę.¹⁵

Leczenie epizodów depresyjnych

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I lub II została potwierdzona w czterech 8-tygodniowych badaniach klinicznych. U pacjentów z objawami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu kwetiapina w dawkach 300 mg i 600 mg wykazywała istotnie większą skuteczność niż placebo. Oceniano to na podstawie średniej poprawy wyniku w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) oraz odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, zdefiniowaną jako co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS.¹⁶

Co istotne, nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi między pacjentami leczonymi kwetiapiną w dawce 300 mg a pacjentami otrzymującymi dawkę 600 mg, co sugeruje brak zależności efektu terapeutycznego od dawki w tym zakresie.¹⁷

W przedłużonej fazie obserwacyjnej dwóch wspomnianych badań wykazano, że długotrwałe leczenie pacjentów dawką 300 mg lub 600 mg kwetiapiny, w porównaniu do placebo, było skuteczne w odniesieniu do objawów depresji, ale nie wykazało podobnej skuteczności w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁸

Zapobieganie nawrotom

Skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom zaburzeń nastroju została oceniona w badaniach klinicznych, w których stosowano ją w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z różnymi typami epizodów (maniakalnym, depresyjnym lub mieszanym). Wykazano, że połączenie kwetiapiny z lekiem stabilizującym nastrój charakteryzuje się większą skutecznością w porównaniu ze stosowaniem samego leku stabilizującego pod względem wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju.¹⁹

W tych badaniach kwetiapinę podawano w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w leczeniu skojarzonym z solami litu lub kwasem walproinowym.²⁰

W długoterminowym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub epizodami mieszanymi, kwetiapina wykazywała przewagę nad placebo pod względem wydłużenia czasu do wystąpienia dowolnego epizodu zaburzenia nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I. Liczba pacjentów, u których wystąpiły epizody zaburzeń nastroju, wyniosła 91 osób (22,5%) w grupie leczonej kwetiapiną, 208 osób (51,5%) w grupie otrzymującej placebo i 95 osób (26,1%) w grupie leczonej litem.²¹

U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie kwetiapiną, porównanie kontynuacji leczenia kwetiapiną z wynikami po zmianie leku na preparaty litu wykazało, że zmiana ta nie wydawała się wpływać na wydłużenie czasu do nawrotu epizodu zaburzeń nastroju.²²

Zagadnienia praktyki klinicznej

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy dawkowaniu dwa razy na dobę, mimo że jej farmakokinetyczny okres półtrwania wynosi około 7 godzin. Tę obserwację potwierdzają badania z wykorzystaniem emisyjnej tomografii pozytonowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT₂ i D₂ utrzymują się do 12 godzin po podaniu leku.²³

W dotychczasowych badaniach nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności dawek kwetiapiny przekraczających 800 mg/dobę.²⁴

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano następującą częstość występowania objawów pozapiramidowych:

• U pacjentów ze schizofrenią: 7,8% w grupie stosującej kwetiapinę i 8,0% w grupie placebo
• U pacjentów z epizodami manii w chorobie dwubiegunowej: 11,2% w grupie stosującej kwetiapinę i 11,4% w grupie placebo
• U pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej: 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie placebo
• U pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi leczonych kwetiapiną w monoterapii: 5,4% dla kwetiapiny i 3,2% dla placebo
• U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi: 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę i 2,3% w grupie placebo

Częstość pojedynczych zdarzeń niepożądanych, takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni, nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²⁵

Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych badaniach z ustalonymi dawkami (50-800 mg/dobę), trwających od 3 do 8 tygodni, zaobserwowano średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną, które było zależne od dawki:

• Dla dawki 50 mg/dobę: wzrost o 0,8 kg
• Dla dawki 600 mg/dobę: wzrost o 1,4 kg
• Dla dawki 800 mg/dobę: niższy przyrost
• W grupie placebo: wzrost o 0,2 kg

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wyniósł od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z mniejszym wzrostem dla dawek 600 i 800 mg/dobę), w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.²⁶

W badaniu porównującym dodanie litu do kwetiapiny z zastosowaniem placebo z kwetiapiną u dorosłych pacjentów z epizodem manii, większy odsetek pacjentów stosujących lit z kwetiapiną (8,0%) uzyskał istotny przyrost masy ciała (≥7%) w porównaniu do grupy przyjmującej kwetiapinę z placebo (4,7%).²⁷

W dłuższych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom u pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym (trwającym od 4 do 36 tygodni) wynosiło 2,56 kg. W okresie randomizacji (do 48 tygodnia) średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z okresem wyjściowym. U pacjentów, którzy po okresie otwartym zostali losowo przydzieleni do grupy placebo, średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a do 48 tygodnia okresu randomizacji – 0,89 kg w porównaniu z okresem wyjściowym.²⁸

Działania niepożądane mózgowo-naczyniowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych częstość występowania działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjentolat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie otrzymującej placebo.²⁹

Neutropenia

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmiany liczby neutrofilów w zakresie >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osób otrzymujących placebo.³⁰

W obszerniejszej analizie obejmującej wszystkie badania kliniczne (kontrolowane placebo, otwarte, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a na poziomie <0,5 x 10⁹/l – 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.³¹

Wpływ na czynność tarczycy

Podczas leczenia kwetiapiną obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny i 2,7% dla placebo. Istotne klinicznie zmiany stężenia T₃, T₄ i TSH w tych badaniach występowały rzadko, a obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie powodowały objawowej niedoczynności tarczycy.³²

Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T4 było najbardziej wyraźne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, przy czym podczas długoterminowej terapii nie obserwowano dalszego spadku wartości. W około 2/3 wszystkich przypadków przerwanie stosowania kwetiapiny wiązało się z ustąpieniem efektu oddziaływania na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia.³³

Zaćma / zmętnienie soczewki

W badaniach klinicznych porównujących potencjał wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (w dawkach 200-800 mg/dobę) i rysperydon (2-8 mg) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, odsetek chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek nie był wyższy w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%), przy czym pacjenci ci otrzymywali badane leki przez co najmniej 21 miesięcy.³⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny badano w 3-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym leczenia manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat), przy czym u około 45% badanej populacji stwierdzono dodatkowo ADHD. Przeprowadzono także 6-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów w wieku 13-17 lat).³⁵

Z obu badań wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem reakcji na kwetiapinę. Leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, którą następnie stopniowo zwiększano do dawki docelowej (mania: 400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę) poprzez dodawanie 100 mg/dobę, podawanych w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.³⁶

W badaniu dotyczącym manii różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dla ogólnego wyniku w skali YMRS (substancja aktywna minus placebo) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę, 58% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie przyjmującej placebo.³⁷

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dla ogólnego wyniku w skali PANSS (substancja aktywna minus placebo) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Jednak pod względem odsetka pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (zdefiniowaną jako ≥30% redukcja ogólnego wyniku w skali PANSS w stosunku do wartości wyjściowej), nie wykazano przewagi kwetiapiny ani w małej dawce (400 mg/dobę), ani w dużej dawce (800 mg/dobę) nad placebo.³⁸

W obu badaniach, zarówno w leczeniu manii, jak i schizofrenii, zastosowanie wyższych dawek wiązało się z niższymi liczbowo odsetkami odpowiedzi na leczenie.³⁹

W trzecim badaniu – krótkotrwałym, randomizowanym, z kontrolą placebo – oceniającym monoterapię kwetiapiną u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, nie potwierdzono skuteczności leku.⁴⁰

Brak jest danych dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴¹

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z kwetiapiną w monoterapii u dzieci i młodzieży, opisanych powyżej, częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła:

• U pacjentów ze schizofrenią: 12,9% dla kwetiapiny i 5,3% dla placebo
• U pacjentów z manią w przebiegu choroby dwubiegunowej: 3,6% dla kwetiapiny i 1,1% dla placebo
• U pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej: 1,1% dla kwetiapiny i 0% dla placebo

Częstość występowania przyrostu masy ciała ≥7% (w porównaniu do początkowej masy ciała) wynosiła:

• U pacjentów ze schizofrenią i manią: 17% dla kwetiapiny i 2,5% dla placebo
• U pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej: 13,7% dla kwetiapiny i 6,8% dla placebo

Częstość występowania myśli samobójczych kształtowała się następująco:

• U pacjentów ze schizofrenią: 1,4% dla kwetiapiny i 1,3% dla placebo
• U pacjentów z manią: 1,0% dla kwetiapiny i 0% dla placebo
• U pacjentów z depresją: 1,1% dla kwetiapiny i 0% dla placebo

W przedłużonej fazie obserwacyjnej badania dotyczącego depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano 2 przypadki prób samobójczych, z czego jeden dotyczył pacjenta przyjmującego kwetiapinę w momencie zdarzenia.⁴²

Długoterminowe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Dodatkowe dane na temat bezpieczeństwa długoterminowego pochodzą z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badań krótkoterminowych (n=380 pacjentów), w którym stosowano kwetiapinę w zmiennych dawkach (od 400 do 800 mg/dobę). W badaniu tym raportowano:

• Wzrost ciśnienia krwi u dzieci i młodzieży
• Zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i podwyższenie stężenia prolaktyny w surowicy – zgłaszane częściej u dzieci i młodzieży niż u pacjentów dorosłych

Jako miernik istotnej klinicznie zmiany masy ciała przyjęto zwiększenie wskaźnika BMI (po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego od wartości wyjściowej. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴³