Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Kwetaplex

Ze względu na szerokie spektrum wskazań leku Kwetaplex, który stosowany jest w leczeniu różnych chorób, profil bezpieczeństwa powinien być ustalany indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od rozpoznania i stosowanej dawki¹.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetaplex nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z powodu braku wystarczających danych klinicznych w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych, u dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane występowały częściej, w tym: zwiększenie apetytu, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa oraz omdlenia. Ponadto stwierdzono możliwość innych konsekwencji działań niepożądanych (objawy pozapiramidowe, drażliwość), a także odnotowano reakcje wcześniej nieobserwowane u dorosłych, np. zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi².

Należy podkreślić, że nie badano konsekwencji długoterminowego (powyżej 26 tygodni) bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny w zakresie wpływu na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży. Brak jest również danych dotyczących długoterminowych skutków dla rozwoju poznawczego i behawioralnego³.

Kontrolowane badania kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży wykazały zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej⁴.

Ryzyko samobójstw i myśli samobójczych

Depresja w chorobie dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub nawet dłużej, dlatego pacjent wymaga ścisłej kontroli lekarskiej do czasu jej wystąpienia. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego⁵.

Lekarz powinien również ocenić potencjalne ryzyko zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, uwzględniając znane czynniki ryzyka leczonej choroby. Inne zaburzenia psychiczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą także wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych i mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi⁶.

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub wykazujący przed rozpoczęciem terapii znaczące skłonności samobójcze. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy dokładnie monitorować stan pacjentów, w szczególności z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem⁷.

Badania kliniczne wykazały zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej leczonych kwetiapiną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3,0% vs 0%). Dodatkowo retrospektywne badania populacyjne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazały zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszej historii samookaleczenia podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi⁸.

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi i lipidów, które stwierdzano w badaniach klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta przy rozpoczynaniu leczenia oraz regularnie monitorować je w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne⁹.

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej¹⁰.

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często związanymi z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe¹¹.

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów i oznak późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Warto pamiętać, że objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet rozwinąć dopiero po przerwaniu terapii¹².

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych u pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych trzech dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci z ciężkim nasileniem senności mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od pojawienia się senności lub do czasu poprawy objawów. W niektórych przypadkach może zaistnieć konieczność rozważenia przerwania leczenia¹³.

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowaniu kwetiapiny może towarzyszyć niedociśnienie ortostatyczne i związane z nim zawroty głowy, które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poinformować pacjentów o zachowaniu ostrożności do czasu poznania wpływu leku na organizm¹⁴.

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu kwetiapiny u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z pierwotną chorobą układu sercowo-naczyniowego¹⁵.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, a także u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub czynnikami ryzyka jego wystąpienia, takimi jak nadwaga, otyłość czy płeć męska¹⁶.

Napady padaczki

W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i placebo. Brak jest danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zalecana jest ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie¹⁷.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest powikłaniem związanym z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśniową, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać podawanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie¹⁸.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych odnotowano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu pierwszych kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie stwierdzono wyraźnej zależności tego powikłania od dawki leku. W okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zakończone zgonem¹⁹.

Potencjalnymi czynnikami ryzyka neutropenii są wcześniej stwierdzona mała liczba białych krwinek oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie. Jednakże w niektórych przypadkach neutropenia rozwinęła się u pacjentów bez wcześniej istniejących czynników ryzyka²⁰.

Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż ich liczba przekroczy 1,5 x 10⁹/l)²¹.

Neutropenię należy podejrzewać u pacjentów z objawami infekcji lub gorączką, zwłaszcza przy braku oczywistych czynników predysponujących. W takich przypadkach należy wdrożyć odpowiednie leczenie zależne od stanu klinicznego pacjenta²².

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie objawów mogących wskazywać na agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie przy braku czynników predysponujących²³.

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych związanych z efektem antycholinergicznym, szczególnie gdy kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, jednocześnie z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym lub w przypadku przedawkowania²⁴.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących leki o działaniu antycholinergicznym, a także u pacjentów z zatrzymaniem moczu (aktualnie lub w wywiadzie), klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą²⁵.

Interakcje lekowe

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może znacząco zmniejszyć stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z leczenia kwetiapiną przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymatycznego²⁶.

Ważne jest, aby wszelkie zmiany w leczeniu induktorem enzymatycznym przeprowadzać stopniowo, a jeśli to konieczne, zastąpić go lekiem nieindukującym (np. walproinianem sodu)²⁷.

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano zwiększenie masy ciała. Należy to systematycznie monitorować i odpowiednio interweniować, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych²⁸.

Hiperglikemia

W trakcie leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków śmiertelnych. W niektórych przypadkach raportowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym²⁹.

Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną zgodną z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii³⁰.

Zaburzenia lipidowe

W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano niekorzystne zmiany w profilu lipidowym: wzrost stężenia triglicerydów, LDL i cholesterolu całkowitego, oraz spadek cholesterolu HDL. Przypadki zmian stężenia lipidów należy traktować zgodnie z wytycznymi klinicznymi³¹.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku z przetrwałym bezwzględnym wydłużeniem odstępu QT. W okresie po wprowadzeniu do obrotu opisywano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz w przypadku przedawkowania³².

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z chorobą serca i naczyń lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub neuroleptykami, zwłaszcza u osób starszych, pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią³³.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się te schorzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną³⁴.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Podczas stosowania kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną martwicę naskórka (TEN) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Ciężkie niepożądane reakcje skórne często występują jako kombinacja objawów: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia³⁵.

Przy wystąpieniu objawów lub oznak wskazujących na te ciężkie reakcje skórne należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie³⁶.

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, ból głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres przynajmniej 1-2 tygodni³⁷.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetaplex nie jest zatwierdzony do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych³⁸.

W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo zaobserwowano około trzykrotnie zwiększone ryzyko mózgowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych u pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm tego podwyższonego ryzyka nie jest znany, jednak nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych populacjach pacjentów³⁹.

Metaanaliza badań atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem. W dwóch 10-tygodniowych badaniach klinicznych kwetiapiny z grupą kontrolną placebo w tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo⁴⁰.

Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależności tej nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona^{Zaburzenia połykania}

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaburzeń połykania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc⁴².

Zaparcie stolca i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaparcia i niedrożności jelit. Odnotowano również przypadki śmiertelne, głównie u pacjentów z podwyższonego ryzyka niedrożności, w tym u pacjentów jednocześnie stosujących inne leki zmniejszające motorykę jelit i/lub niezgłaszających objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłej kontroli i natychmiastowego leczenia⁴³.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepicy żylnej i podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze⁴⁴.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach po wprowadzeniu do obrotu, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak: podwyższony poziom triglicerydów, kamienie żółciowe czy spożywanie alkoholu⁴⁵.

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych lub ciężkich epizodów manii są ograniczone. Niemniej leczenie skojarzone było dobrze tolerowane, a dane wskazują na działanie addycyjne w tygodniu 3. terapii⁴⁶.

Niewłaściwe stosowanie i nadużycie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużycia kwetiapiny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków⁴⁷.

Substancje pomocnicze

Kwetaplex zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁴⁸.

Kwetaplex zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznawany jest za „wolny od sodu”. Kwetaplex 25 mg zawiera żółcień pomarańczową (E 110), która może powodować reakcje alergiczne⁴⁹.